Badanie I fazy ze zwiększaniem dawki topotekanu i pazopanibu u dzieci z nawracającymi/opornymi na leczenie guzami litymi (TOPAZ)

WŁĄCZENIE:

1. Choroba: Część 1 – Nawracające lub oporne na leczenie guzy lite z histologiczną weryfikacją złośliwości. Pacjenci z guzami OUN nie kwalifikują się. Część 2A i 2B - weryfikacja histologiczna jednego z następujących guzów litych: Nerwiak zarodkowy lub Mięsak prążkowanokomórkowy
2. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba
3. Brak znanej terapii leczniczej lub terapii, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną QOL
4. Stan sprawności: Lansky lub Karnofsky ≥ 50%

5. KRYTERIA FUNKCJI NARZĄDÓW Czynność szpiku kostnego

   • obwodowa ANC ≥ 1,5x109/l; Plt ≥ 100x109/l i Hgb ≥ 80 g/l (dopuszczalna transfuzja krwinek czerwonych) Czynność nerek
   • Zmierzony klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 LUB stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci, które spełnia kryteria określone w protokole
   • Badanie moczu ujemne na obecność białka, stosunek białka do kreatyniny w moczu ≤ 1 LUB białko w moczu w ciągu 24 godzin < 1000 mg/dl
   • <Gr.1 nieprawidłowości K, Ca (potwierdzone zjonizowanym Ca), Mg lub Ph (dozwolona suplementacja) Czynność wątroby
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5xGGN dla wieku
   • SGPT (AlAT) ≤ 2,5 x GGN i SGOT (AspAT) ≤ 2,5 x GGN
   • Albumina surowicy ≥ 20 g/l Czynność serca
   • Odpowiednia czynność skurczowa komór (LVSF ≥ 27% lub LVEF ≥ 50%)
   • QTc mierzone za pomocą EKG musi wynosić < 450 ms.
   • Brak historii zawału mięśnia sercowego, ciężkiej lub niestabilnej dławicy piersiowej, choroby naczyń obwodowych lub rodzinnego wydłużenia odstępu QTc Ciśnienie krwi
   • Ciśnienie krwi ≤ 95 percentyla dla wieku, wzrostu, płci ORAZ jedno z:
   • Brak aktualnej terapii hipotensyjnej LUB stałe dawki nie więcej niż jednego leku hipotensyjnego Czynność OUN
   • Osoby ze znaną historią napadów padaczkowych muszą mieć dobrze kontrolowane napady padaczkowe i nie otrzymywać leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy. Funkcja krzepnięcia
   • INR ≤ 1,2 i PTT ≤ 1,2 x GGN

6. Wcześniejsza terapia

   • Chemioterapia mielosupresyjna nie mogła być podana w ciągu 3 tygodni od włączenia do badania (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika)
   • Musi upłynąć co najmniej 7 dni od zakończenia terapii czynnikiem wzrostu, który wspomaga liczbę lub funkcję płytek krwi lub krwinek białych. Od otrzymania pegfilgrastymu musi upłynąć co najmniej 14 dni.
   • Biologicznego środka przeciwnowotworowego (w tym TKI blokującego VEGF) nie wolno podawać w ciągu 7 dni od włączenia do badania
   • Od podania ostatniej dawki muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania przeciwciała monoklonalnego
   • ≥ 2 tygodnie musiały upłynąć od miejscowego paliatywnego XRT (mały port); > 13 tygodni od wcześniejszego napromieniania całego ciała (TBI), czaszkowo-rdzeniowego XRT lub > 50% naświetlania miednicy; lub > 6 tygodni w przypadku innego istotnego napromieniania szpiku kostnego
   • ≥ 8 tygodni musi upłynąć od leczenia MIBG nerwiaka niedojrzałego
   • Musi upłynąć co najmniej 60 dni od autologicznego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych bez objawów GVHD.
   • Co najmniej 28 dni od poważnej operacji, a rany muszą się zagoić. Co najmniej 7 dni od biopsji otwartej i/lub gruboigłowej.
7. Możliwość przyjmowania płynnych leków doustnie

WYKLUCZENIE:

1. Pacjenci z guzami OUN lub znanymi przerzutami do OUN
2. Ciąża, karmienie piersią lub niechęć do stosowania skutecznej antykoncepcji podczas badania

3. Przedmioty aktualnie otrzymujące:

   • Kortykosteroidy, które nie przyjmowały stabilnej lub zmniejszającej się dawki kortykosteroidu przez 7 dni wcześniej
   • Kolejny eksperymentalny lek; innymi lekami przeciwnowotworowymi lub radioterapią
   • Więcej niż jeden lek do kontroli ciśnienia krwi
   • Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe, w tym ogólnoustrojowe stosowanie warfaryny, heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej w dowolnej dawce
   • Aspiryna i/lub ibuprofen lub inne NLPZ
   • Leki metabolizowane przez kilka specyficznych izoform cytochromu P450 oraz osoby przyjmujące leki o znanym ryzyku torsades de pointes
   • Osoby wymagające terapii zastępczej tarczycy nie kwalifikują się, jeśli nie otrzymywały stabilnej dawki zastępczej przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
4. Osoby z niekontrolowaną infekcją lub poważnym, niegojącym się wrzodem lub złamaniem kości.
5. Dowody na aktywne krwawienie, krwotok śródguzowy lub skazę krwotoczną, krwioplucie lub jakiekolwiek objawy krwotoku z przewodu pokarmowego.
6. Historia (w ciągu 26 tygodni przed włączeniem do badania) tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (w tym TIA, CVA lub MI), zatorowości płucnej, DVT lub innego żylnego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego.
7. Dowody związane z guzem lub inną skrzepliną w momencie rejestracji
8. Poważny zabieg chirurgiczny, zabieg laparoskopowy lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia. Biopsja otwarta lub gruboigłowa w ciągu 7 dni przed 1. dniem terapii. Aspirat cienkoigłowy w ciągu 48 godzin przed 1. dniem terapii.
9. Wcześniejsze udokumentowane reakcje nadwrażliwości na topotekan lub pazopanib
10. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni od włączenia do badania.
11. QTc > 450 ms w wyjściowym EKG lub rodzinny zespół wydłużonego QTc w wywiadzie
12. Historia zapalnej choroby płuc wtórnej do ekspozycji na mTOR lub inhibitory kinazy tyrozynowej.