Phase-I-Dosiseskalationsstudie von Topotecan und Pazopanib bei Kindern mit rezidivierenden/refraktären soliden Tumoren (TOPAZ)

AUFNAHME:

1. Krankheit: Teil 1 – Rezidivierte oder refraktäre solide Tumoren mit histologischem Nachweis der Malignität. Patienten mit ZNS-Tumoren sind nicht teilnahmeberechtigt. Teile 2A und 2B – histologische Überprüfung eines der folgenden soliden Tumoren: Neuroblastom oder Rhabdomyosarkom
2. Messbare oder auswertbare Krankheit
3. Keine bekannte Heiltherapie oder Therapie, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
4. Leistungsstatus: Lansky oder Karnofsky ≥ 50 %

5. ORGANFUNKTIONSKRITERIEN Knochenmarksfunktion

   • Peripherer ANC ≥ 1,5x109/L; Plt ≥ 100x109/L und Hgb ≥ 80 g/L (RBC-Transfusion erlaubt) Nierenfunktion
   • Gemessene Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ODER ein Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht, das die im Protokoll dargelegten Kriterien erfüllt
   • Urinanalyse negativ für Protein, Urin-Protein:Kreatinin-Verhältnis von ≤ 1 ODER ein 24-Stunden-Urinprotein < 1000 mg/dl
   • <Gr.1 Anomalien von K, Ca (bestätigt durch ionisiertes Ca), Mg oder Ph (Ergänzung erlaubt) Leberfunktion
   • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5xULN für das Alter
   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN und SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Serumalbumin ≥ 20 g/L Herzfunktion
   • Ausreichende systolische Ventrikelfunktion (LVSF ≥ 27 % oder LVEF ≥ 50 %)
   • Die per EKG gemessene QTc muss < 450 ms betragen.
   • Keine Vorgeschichte von Herzinfarkt, schwerer oder instabiler Angina pectoris, peripherer Gefäßerkrankung oder familiärer QTc-Verlängerung. Blutdruck
   • Blutdruck ≤ 95. Perzentil für Alter, Größe, Geschlecht UND eines von:
   • Keine aktuelle blutdrucksenkende Therapie ODER stabile Dosierung von nicht mehr als einem blutdrucksenkenden Medikament ZNS-Funktion
   • Personen mit bekannter Anfallsgeschichte müssen gut kontrollierte Anfälle haben und dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika zur Gerinnungsfunktion erhalten
   • INR ≤ 1,2 und PTT ≤ 1,2xULN

6. Vorherige Therapie

   • Eine myelosuppressive Chemotherapie darf nicht innerhalb von 3 Wochen nach Studieneinschluss durchgeführt worden sein (6 Wochen bei Nitrosoharnstoff).
   • Seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor, der die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützt, müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Nach der Einnahme von Pegfilgrastim müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
   • Biologische antineoplastische Wirkstoffe (einschließlich VEGF-blockierender TKI) dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen nach der Studieneinschreibung verabreicht worden sein
   • Seit der letzten verabreichten Dosis müssen mindestens 3 Halbwertszeiten des monoklonalen Antikörpers vergangen sein
   • Seit der lokalen palliativen XRT (kleiner Port) müssen ≥ 2 Wochen vergangen sein; > 13 Wochen seit vorheriger Ganzkörperbestrahlung (TBI), kraniospinaler XRT oder > 50 % Bestrahlung des Beckens; oder > 6 Wochen bei sonstiger erheblicher Knochenmarksbestrahlung
   • Seit der MIBG-Therapie des Neuroblastoms müssen ≥ 8 Wochen vergangen sein
   • Es müssen mindestens 60 Tage seit der autologen oder allogenen Stammzelltransplantation ohne Anzeichen einer GVHD vergangen sein.
   • Mindestens 28 Tage nach größeren Operationen und Wunden müssen geheilt sein. Mindestens 7 Tage nach der offenen und/oder Stanzbiopsie.
7. Fähigkeit, flüssige Medikamente oral einzunehmen

AUSSCHLUSS:

1. Patienten mit ZNS-Tumoren oder bekannten ZNS-Metastasen
2. Schwangerschaft, Stillzeit oder mangelnde Bereitschaft, während der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden

3. Themen, die derzeit Folgendes erhalten:

   • Kortikosteroide, die in den letzten 7 Tagen keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben
   • Ein weiteres Prüfpräparat; andere Krebsmedikamente oder Strahlentherapie
   • Mehr als ein Medikament zur Blutdruckkontrolle
   • Therapeutische Antikoagulation, einschließlich systemischer Anwendung von Warfarin, Heparin oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht in jeder Dosis
   • Aspirin und/oder Ibuprofen oder andere NSAIDs
   • Arzneimittel, die über mehrere der spezifischen P450-Cytochrom-Isoformen metabolisiert werden, und diejenigen, die Arzneimittel einnehmen, bei denen ein bekanntes Risiko für Torsades de pointes besteht
   • Personen, die eine Schilddrüsenersatztherapie benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie vor Studieneinschluss mindestens 4 Wochen lang keine stabile Ersatzdosis erhalten haben.
4. Personen, die eine unkontrollierte Infektion oder eine schwerwiegende Nichtheilung, ein Geschwür oder einen Knochenbruch haben.
5. Anzeichen einer aktiven Blutung, intratumoralen Blutung oder Blutungsdiathese, Hämoptyse oder jeglicher Hinweis auf eine gastrointestinale Blutung.
6. Anamnese (innerhalb von 26 Wochen vor Studieneinschluss) arterieller thromboembolischer Ereignisse (einschließlich TIA, CVA oder MI), Lungenembolie, TVT oder anderen venösen thromboembolischen Ereignissen.
7. Nachweis eines tumorbedingten oder anderen Thrombus zum Zeitpunkt der Einschreibung
8. Größerer chirurgischer Eingriff, laparoskopischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Therapie am ersten Tag. Offene Biopsie oder Stanzbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Therapie. Feinnadelaspiration innerhalb von 48 Stunden vor der Therapie am ersten Tag.
9. Frühere, dokumentierte Überempfindlichkeitsreaktionen auf Topotecan oder Pazopanib
10. Anamnese einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschluss.
11. QTc > 450 ms im Ausgangs-EKG oder familiäres verlängertes QTc-Syndrom in der Vorgeschichte
12. Vorgeschichte einer entzündlichen Lungenerkrankung als Folge der Exposition gegenüber mTOR oder Tyrosinkinaseinhibitoren.