Undersøgelse af anti-PD-1 antistoffet Nivolumab i kombination med Dabrafenib og/eller Trametinib

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet metastatisk melanom (stadie IV) eller uoperabelt stadium III melanom med BRAF V600E/K eller NRAS mutationer.
• Tidligere behandlinger for metastatisk melanom er tilladt, herunder kemo-, cytokin-, immuno-, biologisk- og vaccine-terapi, så længe de ikke omfattede BRAFi, MEKi eller nivolumab. Tidligere behandling med ipilimumab vil være tilladt med en udvaskningsperiode på 8 uger, og hvis alle autoimmune bivirkninger er forsvundet til grad 1.
• Bevis på evaluerbar sygdom.
• ECOG Performance Status på 0 eller 1.
• Stabil CNS-sygdom er tilladt. Individer med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis (a) metastaser er blevet behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på progression i 4 uger efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før den første dosis nivolumab administration; eller (b) hvis de er ubehandlede, men asymptomatiske og ikke kræver steroidbehandling. Patienter udelukkes, hvis de har behov for høje doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger før indgivelse af studielægemidlet, da dette kan resultere i immunsuppression.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret af de normale laboratorieområder. Screeninglaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier og skal indhentes inden for 28 dage før registrering:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrofiler ≥ 1500/μL
  • Blodplader ≥ 100 x103/μL
  • Hæmoglobin > 9,0 g/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):

Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL Mandlige CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

• AST/ALT ≤ 3 x ULN

• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)

  • Mænd og kvinder alder≥18 år.
  • Forventet levetid på mere end 12 uger.
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 23 uger (30 dage plus den tid, der kræves for nivolumab at gennemgå fem halv- liv) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. WOCBP er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) inden for 72 timer før starten af ​​nivolumab.
  • Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) og azoospermiske mænd behøver ikke prævention.
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Histologisk bekræftet metastatisk melanom (stadie IV) med NRAS og BRAF-vildtype.
• Grad 3/4 immunrelaterede bivirkninger på ipilimumab og krævede mere end 12 ugers immunsuppression med kortikosteroider.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
• Anamnese med kendt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel.
• Aktive leptomeningeale metastaser eller ubehandlede symptomatiske hjernemetastaser.
• Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.
• Kræv systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Kendt historie med en positiv test for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med dabrafenib og trametinib. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Anamnese med allergi eller uønskede reaktioner på undersøgelseslægemiddelkomponenterne (nivolumab, dabrafenib eller trametinib) eller lægemidler med lignende kemisk eller biologisk sammensætning. Patienter med en historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for et hvilket som helst monoklonalt antistof bør også udelukkes.
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide og/eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med dabrafenib og trametinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med dabrafenib og trametinib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.