Studie des Anti-PD-1-Antikörpers Nivolumab in Kombination mit Dabrafenib und/oder Trametinib

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes metastasiertes Melanom (Stadium IV) oder inoperables Melanom im Stadium III mit BRAF-V600E/K- oder NRAS-Mutationen.
• Vorherige Therapien für metastasiertes Melanom sind erlaubt, einschließlich Chemo-, Zytokin-, Immun-, biologischer und Impfstofftherapie, solange sie nicht BRAFi, MEKi oder Nivolumab beinhalteten. Eine vorherige Ipilimumab-Therapie ist mit einer Auswaschphase von 8 Wochen zulässig und wenn alle unerwünschten Autoimmunereignisse auf Grad 1 abgeklungen sind.
• Nachweis einer auswertbaren Erkrankung.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Eine stabile ZNS-Erkrankung ist zulässig. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn (a) Metastasen behandelt wurden und 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab kein Progress in der Magnetresonanztomographie (MRT) nachgewiesen wurde; oder (b) wenn sie unbehandelt, aber asymptomatisch sind und keine Steroidtherapie erfordern. Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments hohe Dosen systemischer Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) benötigen, da dies zu einer Immunsuppression führen könnte.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie sie durch die normalen Laborwerte definiert ist. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung erhoben werden:

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrophile ≥ 1500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100 x 103/μl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

CrCl weiblich = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serumkreatinin in mg/dL CrCl männlich = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serumkreatinin in mg/dL

• AST/ALT ≤ 3 x ULN

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)

  • Männer und Frauen altern ≥ 18 Jahre.
  • Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie über 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die für Nivolumab erforderlich ist, um fünf halb- Leben) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats. WOCBP sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
  • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) und azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Histologisch gesichertes metastasiertes Melanom (Stadium IV) mit NRAS und BRAF-Wildtyp.
• Immunvermittelte Nebenwirkungen Grad 3/4 unter Ipilimumab und eine mehr als 12-wöchige Immunsuppression mit Kortikosteroiden.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis.
• Anamnese eines bekannten Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangels.
• Aktive leptomeningeale Metastasen oder unbehandelte symptomatische Hirnmetastasen.
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.
• Systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Bekannte Vorgeschichte eines positiven Tests auf Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS). HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Dabrafenib und Trametinib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Vorgeschichte von Allergien oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die Komponenten des Studienmedikaments (Nivolumab, Dabrafenib oder Trametinib) oder Medikamente mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung. Patienten mit einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte sollten ebenfalls ausgeschlossen werden.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere und/oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Dabrafenib und Trametinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Dabrafenib und Trametinib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.