Forsøg med pIL-12/MK-3475 i metastatisk melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk diagnose af melanom med progressiv lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for definitiv lokal behandling med helbredende hensigt.
• Mindst én målbar tumor tilgængelig for intratumoral injektion og EP på investigators vurdering.
• Patienter kan have haft tidligere kemoterapi eller immunterapi eller strålebehandling. Alle tidligere behandlinger skal stoppes 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af patienter, der har fået ipilimumab, som skal stoppes 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Det er forbudt for patienter at modtage levende vacciner inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Alder >= 18 år
• Del A: Patienten har accepteret to nyligt opnåede tumorbiopsier og efter behov re-biopsier (der kan biopsieres efter investigatorens vurdering) og at levere det erhvervede væv til biomarkøranalyse. Analyse af en af ​​de friske biopsiprøver for PD-1hiCD8+CTLA4hi i CD8+CD45+-porten baseret på flowcytometri vil blive udført. En anden frisk biopsiprøve er påkrævet til yderligere biomarkøranalyse og bekræftelse på et senere tidspunkt af lav PD-L1-ekspression ved hjælp af en immunhistokemi (IHC) assay for PD-L1-ekspression. Et gyldigt flowcytometriresultat er ikke påkrævet for at deltage i undersøgelsen, men gentagen biopsi til reanalyse anbefales kraftigt til patienter med utilstrækkelige tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) i den første vævsprøve. Eller:
• Del B: Anti-PD-1 non-responders er defineret som dem, der viser sygdomsprogression i henhold til RECIST v1.1 efter mindst 12 ugers behandling med et PD-1 antistof enten alene eller i kombination med godkendt checkpoint inhibitor eller målrettede terapier iht. til deres etiket. Der er intet serologisk krav.
• Forventet levetid på mindst 6 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 4 uger efter administration af studieterapi:

  1. Lactatdehydrogenase (LDH): <4 x øvre normalgrænse (ULN)

  2. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion:

     1. Absolut neutrofiltal (ANC): >=1.500/μL
     2. Blodplader: >=100.000/μL
     3. Hæmoglobin: >= 9 g/dL

  3. Tilstrækkelig leverfunktion:

     1. Total bilirubin i serum: ≤1,5 ​​x ULN ELLER Direkte bilirubin <= ULN for patienter med totale bilirubinniveauer >1,5 ULN
     2. aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT): <=2,5 x ULN ELLER ≤5 x ULN for patienter med levermetastaser

  4. Tilstrækkelig nyrefunktion:

     1. Serumkreatinin: ≤1,5 ​​x ULN

  5. Koagulering:

     1. International normaliseret ration (INR) eller protrombintid (PT): ≤1,5 ​​x ULN (kun hvis der ikke anvendes antikoagulantia. Hvis patienten får antikoagulantia, skal værdien være inden for det terapeutiske område for den tilstand, som patienten behandles for).
     2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT): <=1,5 x ULN (kun hvis der ikke anvendes antikoagulantia. Hvis patienten får antikoagulantia, skal værdien være inden for det terapeutiske område for den tilstand, som patienten behandles for).
• Kvindelig patient i den fødedygtige alder har en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før administration af undersøgelsesterapi.
• Virkningerne af pIL-12 EP og pembrolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (ikke fri for menstruation i >2 år, efter hysterektomi/ooforektomi eller kirurgisk steriliserede) acceptere at bruge to præventionsmetoder eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under deltagelse i undersøgelsen fra tidspunkt for samtykke gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. De to metoder skal indeholde mindst én "barrieremetode". Barrieremetoder er membraner, cervikale hætter, cervikale skjolde, mandlige kondomer og kvindelige kondomer. Den anden præventionsmetode kan være en anden barrieremetode, en kobberholdig intrauterin enhed (IUD), sæddræbende skum, svampe og film eller hormonbaseret prævention (for eksempel hormonpiller, hormonringe, hormonplastre, hormonfrigørende spiraler, eller Depo Provera). Mænd med partnere, der er i stand til at blive gravide, skal acceptere at bruge en af ​​de ovennævnte barrierepræventionsmetoder under deltagelse i undersøgelsen, begyndende med den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive og datere det.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten deltager i øjeblikket eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger en undersøgelsesanordning inden for 4 uger efter administration af undersøgelsesterapi.
• Patienten forventes at have behov for enhver anden form for antineoplastisk terapi under undersøgelsen; inklusive systemisk kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, der ikke er specificeret i denne protokol.
• Patienten har uveal melanom.
• Patienten har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk stabile uden brug af systemiske steroider i mindst 8 uger før studiestart.
• Patienten har risikofaktorer for tarmobstruktion eller tarmperforering (eksempler omfatter, men ikke begrænset til, en historie med akut diverticulitis, intraabdominal absces og abdominal carcinomatose).
• Patienten har tidligere haft en alvorlig overfølsomhedsreaktion over for behandling med et andet monoklonalt antistof (mAb).
• Patienten har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
• Patienten har aktiv infektion på tidspunktet for studiestart, som kræver systemiske antibiotika og/eller med en oral temperatur på >= 38,3 grader Celsius (°C)(100,9) grader Fahrenheit (°F)) inden for 5 dage efter første behandling.
• Patienter med elektronisk pacemaker eller defibrillator er udelukket fra denne undersøgelse, da effekten af ​​elektroporation på disse enheder er ukendt. Patienter med læsioner i nedre ekstremiteter kan diskuteres med den medicinske monitor.
• Patienten har en aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Patienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn vil være undtagelser fra denne regel. Patienter, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med hypothyroidisme, som er stabil på hormonsubstitution, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
• Patienten har en medicinsk tilstand, der kræver kronisk systemisk steroidbehandling eller kræver enhver anden form for immunsuppressiv medicin. Patienter, der anvender fysiologiske erstatningsdoser af hydrocortison eller tilsvarende, vil dog blive betragtet som kvalificerede til denne undersøgelse; op til 20 mg hydrocortison (eller 5 mg prednison) om morgenen og 10 mg hydrocortison (eller 2,5 mg prednison) om aftenen.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger ved behandling med pIL-12 EP + pembrolizumab er ukendt. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med pIL-12 EP + pembrolizumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med pIL-12 EP + pembrolizumab.
• Patienter med symptomatisk ascites eller pleural effusion. En patient, der er klinisk stabil efter behandling for disse tilstande, er berettiget.
• Patienten er Hepatitis C Virus (HCV) Ab positiv eller HBSAg positiv.