Próba pIL-12/MK-3475 w przerzutowym czerniaku

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie czerniaka z postępującą miejscowo zaawansowaną chorobą lub chorobą z przerzutami, która nie podlega ostatecznemu leczeniu miejscowemu z zamiarem wyleczenia.
• Co najmniej jeden mierzalny guz dostępny do wstrzyknięcia do guza i EP w ocenie badacza.
• Pacjenci mogli mieć wcześniej chemioterapię, immunoterapię lub radioterapię. Wszystkie wcześniejsze terapie należy przerwać 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymali ipilimumab, który należy przerwać 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci nie mogą otrzymywać żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Wiek >= 18 lat
• Część A: Pacjentka zgodziła się na wykonanie dwóch nowo pobranych biopsji guza i w razie potrzeby ponownych biopsji (które mogą zostać poddane biopsji po ocenie badacza) oraz na dostarczenie pobranej tkanki do analizy biomarkerów. Zostanie przeprowadzona analiza jednej ze świeżych próbek biopsyjnych na obecność PD-1hiCD8+CTLA4hi w bramce CD8+CD45+ na podstawie cytometrii przepływowej. Druga świeża próbka biopsyjna jest wymagana do dalszej analizy biomarkerów i potwierdzenia w późniejszym terminie niskiej ekspresji PD-L1 za pomocą testu immunohistochemicznego (IHC) do oznaczania ekspresji PD-L1. Ważny wynik cytometrii przepływowej nie jest wymagany do udziału w badaniu, ale zdecydowanie zaleca się powtórzenie biopsji w celu ponownej analizy w przypadku pacjenta z niewystarczającą liczbą limfocytów naciekających guz (TIL) w pierwszej próbce tkanki. Lub:
• Część B: Osoby niereagujące na anty-PD-1 definiuje się jako osoby wykazujące progresję choroby zgodnie z RECIST v1.1 po co najmniej 12 tygodniach leczenia przeciwciałem PD-1 samodzielnie lub w połączeniu z zatwierdzonym inhibitorem punktu kontrolnego lub terapiami celowanymi zgodnie do ich etykiety. Nie ma wymagań serologicznych.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 4 tygodni od podania badanej terapii:

  1. Dehydrogenaza mleczanowa (LDH): <4 x górna granica normy (GGN)

  2. Odpowiednia funkcja hematologiczna:

     1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): >=1500/μl
     2. Płytki krwi: >=100 000/μl
     3. Hemoglobina: >= 9 g/dl

  3. Odpowiednia czynność wątroby:

     1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy: ≤1,5 ​​x GGN LUB bilirubina bezpośrednia <= GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 GGN
     2. aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) / transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (SGPT): <=2,5 x GGN LUB ≤5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby

  4. Odpowiednia czynność nerek:

     1. Kreatynina w surowicy: ≤1,5 ​​x GGN

  5. Koagulacja:

     1. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT): ≤1,5 ​​x GGN (Tylko jeśli nie stosuje się antykoagulantów. Jeśli pacjent otrzymuje leki przeciwzakrzepowe, wówczas wartość musi mieścić się w zakresie terapeutycznym dla stanu, z powodu którego pacjent jest leczony).
     2. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): <=1,5 x GGN (Tylko jeśli nie stosuje się leków przeciwzakrzepowych. Jeśli pacjent otrzymuje leki przeciwzakrzepowe, wówczas wartość musi mieścić się w zakresie terapeutycznym dla stanu, z powodu którego pacjent jest leczony).
• Pacjentka w wieku rozrodczym ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed podaniem badanej terapii.
• Wpływ pIL-12 EP i pembrolizumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (niemiesiączkujące powyżej 2 lat, po histerektomii/wycięciu jajników lub sterylizowane chirurgicznie) muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w czasie udziału w badaniu, od czas wyrażenia zgody przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Te dwie metody muszą obejmować co najmniej jedną „metodę barierową”. Metody barierowe to przepony, kapturki naszyjkowe, osłony naszyjkowe, prezerwatywy dla mężczyzn i prezerwatywy dla kobiet. Drugą metodą antykoncepcji może być inna metoda barierowa, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) zawierająca miedź, pianki, gąbki i folie plemnikobójcze lub antykoncepcja hormonalna (na przykład pigułki hormonalne, krążki hormonalne, plastry hormonalne, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony, lub Depo Provera). Mężczyźni, których partnerki są w stanie zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z wymienionych powyżej mechanicznych metod antykoncepcji podczas udziału w badaniu, począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Umiejętność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody oraz gotowość do podpisania go i opatrzenia datą.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania badanej terapii.
• Oczekuje się, że pacjent będzie wymagał jakiejkolwiek innej formy terapii przeciwnowotworowej podczas badania; w tym chemioterapia ogólnoustrojowa, terapia biologiczna, immunoterapia niewyszczególniona w tym protokole.
• Pacjent ma czerniaka błony naczyniowej oka.
• U pacjenta stwierdzono czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan kliniczny jest stabilny bez stosowania steroidów ogólnoustrojowych przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.
• U pacjenta występują czynniki ryzyka niedrożności jelit lub perforacji jelit (przykłady obejmują między innymi ostre zapalenie uchyłków jelita grubego, ropień w jamie brzusznej i raka jamy brzusznej w wywiadzie).
• U pacjenta wystąpiła wcześniej ciężka reakcja nadwrażliwości na leczenie innym przeciwciałem monoklonalnym (mAb).
• Pacjent ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc w wywiadzie.
• W momencie włączenia do badania u pacjenta występuje aktywne zakażenie, które wymaga ogólnoustrojowych antybiotyków i/lub temperatura w jamie ustnej >= 38,3 stopni Celsjusza (°C) (100,9 stopnie Fahrenheita (°F)) w ciągu 5 dni od pierwszego zabiegu.
• Pacjenci z elektronicznymi rozrusznikami serca lub defibrylatorami są wykluczeni z tego badania, ponieważ wpływ elektroporacji na te urządzenia jest nieznany. Pacjentów ze zmianami chorobowymi kończyn dolnych można omówić z monitorem medycznym.
• Pacjent ma czynną chorobę autoimmunologiczną lub udokumentowaną historię choroby lub zespołu autoimmunologicznego wymagającego ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Wyjątkiem od tej reguły są pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byliby wykluczeni z badania. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej nie będą wykluczani z badania.
• Stan pacjenta wymaga przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formy leczenia immunosupresyjnego. Jednak pacjenci stosujący fizjologiczne dawki zastępcze hydrokortyzonu lub jego odpowiednika zostaną uznani za kwalifikujących się do tego badania; do 20 mg hydrokortyzonu (lub 5 mg prednizonu) rano i 10 mg hydrokortyzonu (lub 2,5 mg prednizonu) wieczorem.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ potencjalne działanie teratogenne lub poronne podczas leczenia pIL-12 EP + pembrolizumab jest nieznane. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki pIL-12 EP + pembrolizumab, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona pIL-12 EP + pembrolizumab.
• Pacjenci z objawowym wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym. Kwalifikuje się pacjent, którego stan kliniczny jest stabilny po leczeniu tych schorzeń.
• Pacjent ma wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) Ab dodatni lub HBSAg dodatni.