Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Azoler rettet mod tilbagevendende højgradige gliomer

7. marts 2024 opdateret af: University Health Network, Toronto

Et fase 0 klinisk forsøg med to kandidatazoler (ketoconazol og posaconazol) til patienter med tilbagevendende højgradig gliom

Højgradige gliomer (WHO grad III og IV)(HGG) er den mest almindelige maligne og aggressive hjernetumor hos mennesker. Den nuværende forståelse af de mekanismer, der bidrager til deres vækst og progression, er fortsat begrænset. Desuden er behandlingsmulighederne ikke udviklet sig i de seneste årtier. For nylig er det blevet tydeligt, at disse tumorer er afhængige af glucosemetabolisme for at opretholde onkogene egenskaber. Fra et præklinisk synspunkt, rettet mod hexokinase 2 (HK2), det første forpligtede trin i glucosemetabolisme, med azolklasselægemidler har det vist sig at udvise gunstige antitumoreffekter i både in vitro og in vivo HGG-modeller. Vi vil gerne oversætte disse prækliniske fund til den kliniske indstilling ved at implementere et proof-of-biologisk konceptstudie med to azollægemidler: ketoconazol (KCZ) og posaconazol (PCZ). En lille kohorte af tilbagevendende HGG-patienter vil modtage enten en enkelt- eller gentagen, steady state-dosis af enten KCZ eller PCZ og vil derefter gå til operation, hvor lægemiddelkoncentrationer vil blive målt intraoperativt. Udvælgelse af undersøgelseslægemiddel og doseringsdetaljer vil blive udvalgt baseret på akutte operationer og patientens kliniske karakteristika. Nedstrøms biologiske effekter af lægemidlet på tumorvæv, herunder HK2-aktivitet, vil også blive vurderet. Denne undersøgelse vil give en foreløbig forståelse af azol-lægemiddelaktivitet hos tilbagevendende HGG-patienter og vil hjælpe med at informere fremtidige undersøgelser af azol-lægemiddeleffektivitet i denne patientpopulation

Studieoversigt

Status

Status

Angiver den aktuelle rekrutteringsstatus eller den udvidede adgangsstatus.
Ikke rekrutterer endnu

Betingelser

Betingelser

Den sygdom, lidelse, syndrom, sygdom eller skade, der undersøges. På ClinicalTrials.gov kan tilstande også omfatte andre sundhedsrelaterede problemer, såsom levetid, livskvalitet og sundhedsrisici.

Intervention / Behandling

Intervention / Behandling

En proces eller handling, der er i fokus for en klinisk undersøgelse. Interventioner omfatter lægemidler, medicinsk udstyr, procedurer, vacciner og andre produkter, der enten er til undersøgelse eller allerede er tilgængelige. Interventioner kan også omfatte ikke-invasive tilgange, såsom uddannelse eller ændring af kost og motion.

Detaljeret beskrivelse

Højgradige gliomer (WHO grad III og IV)(HGG) er den mest almindelige maligne og aggressive hjernetumor hos mennesker. Den nuværende forståelse af de mekanismer, der bidrager til deres vækst og progression, er fortsat begrænset. Desuden er behandlingsmulighederne ikke udviklet sig i de seneste årtier. For nylig er det blevet tydeligt, at disse tumorer er afhængige af glucosemetabolisme for at opretholde onkogene egenskaber. Fra et præklinisk synspunkt, rettet mod hexokinase 2 (HK2), det første forpligtede trin i glucosemetabolisme, med azolklasselægemidler har det vist sig at udvise gunstige antitumoreffekter i både in vitro og in vivo HGG-modeller. Vi vil gerne oversætte disse prækliniske fund til den kliniske indstilling ved at implementere et proof-of-biologisk konceptstudie med to azollægemidler: ketoconazol (KCZ) og posaconazol (PCZ). En lille kohorte af tilbagevendende HGG-patienter vil modtage enten en enkelt- eller gentagen, steady state-dosis af enten KCZ eller PCZ og vil derefter gå til operation, hvor lægemiddelkoncentrationer vil blive målt intraoperativt. Udvælgelse af undersøgelseslægemiddel og doseringsdetaljer vil blive udvalgt baseret på akutte operationer og patientens kliniske karakteristika. Nedstrøms biologiske effekter af lægemidlet på tumorvæv, herunder HK2-aktivitet, vil også blive vurderet. Denne undersøgelse vil give en foreløbig forståelse af azol-lægemiddelaktivitet hos tilbagevendende HGG-patienter og vil hjælpe med at informere fremtidige undersøgelser af azol-lægemiddeleffektivitet i denne patientpopulation

Undersøgelsestype

Undersøgelsestype

Beskriver karakteren af ​​en klinisk undersøgelse. Undersøgelsestyper omfatter interventionelle undersøgelser (også kaldet kliniske forsøg), observationsundersøgelser (herunder patientregistre) og udvidet adgang.
Interventionel

Tilmelding (Anslået)

Tilmelding

Antallet af deltagere i en klinisk undersøgelse. Den "forventede" tilmelding er det mål for antallet af deltagere, som forskerne skal bruge til undersøgelsen.
30

Fase

Fase

Stadiet af et klinisk forsøg, der studerer et lægemiddel eller et biologisk produkt, baseret på definitioner udviklet af U.S. Food and Drug Administration (FDA). Fasen tager udgangspunkt i undersøgelsens formål, antallet af deltagere og andre karakteristika. Der er fem faser: Tidlig fase 1 (tidligere opført som fase 0), fase 1, fase 2, fase 3 og fase 4. Ikke relevant bruges til at beskrive forsøg uden FDA-definerede faser, herunder forsøg med enheder eller adfærdsmæssige indgreb.
  • Tidlig fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5T 2S8
        • Toronto Western Hospital
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Gelareh Zadeh, MD, PhD

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Berettigelseskriterier

De nøglekrav, som personer, der ønsker at deltage i et klinisk studie, skal opfylde eller de egenskaber, de skal have. Kvalifikationskriterier består af både inklusionskriterier (som er nødvendige for at en person kan deltage i undersøgelsen) og eksklusionskriterier (som forhindrer en person i at deltage). Typer af berettigelseskriterier omfatter, om en undersøgelse accepterer raske frivillige, har alders- eller aldersgruppekrav eller er begrænset af køn.

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Alder ≥18 år
  • Bevis for tilbagevendende HGG, som efter det behandlende teams opfattelse ikke repræsenterer pseudoprogression og vil kræve kirurgisk resektion
  • Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 60 %
  • ECOG ≤ 2
  • Forventet levetid større end 12 uger
  • Tilstrækkelig leverfunktion defineret som ALT, AST, ALP, GGT, bilirubin inden for 1,5x institutionel øvre grænse for normalen
  • Kalium, calcium og magnesium inden for normale grænser (PCZ-kohorte)
  • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som eGFR-niveauer inden for 1,5x den institutionelle øvre grænse for normal (kun for KCZ-kohorte)
  • Evne til at sluge medicin
  • Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) i hele undersøgelsens deltagelse.
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
  • Kunne overholde behandlingsplan, undersøgelsesprocedurer og opfølgende undersøgelser

Ekskluderingskriterier:

  • 1. Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler under undersøgelsen
  • Patienter, der har kendt allergi over for KCZ, PCZ eller andre azoler
  • Patienter, der tidligere har haft en alvorlig bivirkning, såsom agranulocytose og neutropeni, i forbindelse med tidligere lægemidler i azolklassen mod en parasitisk infektion
  • Patienter med en historie med akut eller kronisk hepatitis
  • Patienter med leverenzymer (ALT, AST, ALP, GGT, Bilirubin) >1,5x over normalområdet for laboratoriet, der udfører testen
  • EKG med QT > 450 msek (PCZ-kohorte)
  • Patienter, der tager medicin, der vides at forlænge QT-intervallet (PCZ-kohorte)
  • Patienter, der tager metronidazol og ikke sikkert kan flyttes til et andet antibiotikum mere end 7 dage før start af KCZ-behandling
  • Patienter, der har taget azoler inden for de sidste 3 måneder
  • Patienter, der tager antikonvulsiv medicin, der interfererer med cytokrom P450-vejen (f. phenytoin, phenobarbital, carbamazepin osv.), og som ikke kan skiftes til alternativ medicin såsom keppra (levetiracetam)
  • Ukontrolleret interkurrent sygdom såsom kronisk hepatitis, akut hepatitis eller psykiatrisk sygdom/social situation, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
  • Patienter med en historie med Addisons sygdom eller andre former for binyrebarkinsufficiens
  • Patienter med ringe eller ingen mavesyreproduktion (achlorhydria) er udelukket fra KCZ-kohorten
  • Gravide og ammende kvinder
  • Patienter med en anamnese med medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, som efter investigatorens mening kan øge risiciene forbundet med undersøgelsesdeltagelsen eller administration af forsøgsproduktet eller kan forstyrre fortolkningen af ​​resultaterne.
  • Patienter, der ikke er tilgængelige for opfølgende vurderinger eller ikke er i stand til at overholde undersøgelseskrav.
  • Patienter, der i øjeblikket tager medicin, der inducerer metabolismen af ​​KCZ eller PCZ, såsom isoniazid, nevirapin, rifamyciner (såsom rifabutin, rifampin), perikon, blandt andre (se pkt. 5.3 for alle detaljer).
  • Patienter, der i øjeblikket tager medicin, for hvilke metabolismen kan blive påvirket af KCZ eller PCZ, som omfatter, men ikke er begrænset til: benzodiazepiner (såsom alprazolam, midazolam, triazolam), domperidon, eletriptan, eplerenon, ergotmedicin (såsom ergotamin) nisoldipin, lægemidler til behandling af erektil dysfunktion-ED eller pulmonal hypertension (såsom sildenafil, tadalafil), nogle lægemidler til behandling af anfald (såsom carbamazepin, phenytoin), nogle statiner (såsom atorvastatin, lovastatin, simvastatin)

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Andet
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm

Deltagergruppe / Arm

En gruppe eller undergruppe af deltagere i et klinisk forsøg, der modtager en specifik intervention/behandling eller ingen intervention i henhold til forsøgets protokol.
Intervention / Behandling

Intervention / Behandling

En proces eller handling, der er i fokus for en klinisk undersøgelse. Interventioner omfatter lægemidler, medicinsk udstyr, procedurer, vacciner og andre produkter, der enten er til undersøgelse eller allerede er tilgængelige. Interventioner kan også omfatte ikke-invasive tilgange, såsom uddannelse eller ændring af kost og motion.
Eksperimentel: Ketoconazol (KCZ) enkeltdosisgruppe
Enkeltdosis 400 mg orale tabletter 4-24 timer før operation
Medicin: Ketoconazol (KCZ)
Oral tablet
Eksperimentel: Ketoconazol (KCZ) gruppe med gentagen dosis
400 mg orale tabletter to gange dagligt (BID) i 2-5 dage før operationen
Medicin: Ketoconazol (KCZ)
Oral tablet
Eksperimentel: Posaconazol (PCZ) Enkeltdosis gruppe
Enkeltdosis 300 mg orale tabletter med forsinket frigivelse 4-24 timer før operation
Medicin: Posaconazol (PCZ)
Oral tablet med forsinket frigivelse
Eksperimentel: Posaconazol (PCZ) gruppe med gentagen dosis
300 mg orale tabletter med forsinket frigivelse to gange dagligt (BID) for dag 1; hver dag derefter er en enkelt dosis på 300 mg orale tabletter med forsinket frigivelse. Samlet behandlingstid er 7-10 dage før operationen.
Medicin: Posaconazol (PCZ)
Oral tablet med forsinket frigivelse

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Primære resultatmål

I et klinisk studies protokol er det planlagte resultatmål, der er det vigtigste for at evaluere effekten af ​​en intervention/behandling. De fleste kliniske undersøgelser har ét primært resultatmål, men nogle har mere end ét.
Resultatmål
Tidsramme
Intratumorale koncentrationer af KCZ eller PCZ
Tidsramme: Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage)
Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage)
Plasmakoncentrationer af KCZ eller PCZ
Tidsramme: Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage)
Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage)

Sekundære resultatmål

Sekundære resultatmål

I en klinisk undersøgelses protokol er et planlagt resultatmål, der ikke er lige så vigtigt som det primære resultatmål for at evaluere effekten af ​​en intervention, men som stadig er af interesse. De fleste kliniske undersøgelser har mere end ét sekundært resultatmål.
Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Vurder Hexokinase 2-aktivitet
Tidsramme: Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage) sammenlignet med arkivtumorvæv fra baseline
enzymaktivitet målt under anvendelse af optisk absorbans med et spektrofotometer
Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage) sammenlignet med arkivtumorvæv fra baseline
Vurder de biologiske virkninger af KCZ eller PCZ på metabolitter inden for den glykolytiske vej
Tidsramme: Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage) sammenlignet med arkivtumorvæv fra baseline
kvantificere tilstedeværelse/fravær af metabolitter ved hjælp af massespektrometri
Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage) sammenlignet med arkivtumorvæv fra baseline
vurdere de biologiske virkninger af KCZ eller PCZ på tumorproliferation
Tidsramme: Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage) sammenlignet med arkivtumorvæv fra baseline
målt ved hjælp af ki-67 spredningsindeks
Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage) sammenlignet med arkivtumorvæv fra baseline
vurdere biologiske virkninger af KCZ eller PCZ på tumorcelledød
Tidsramme: Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage) sammenlignet med arkivtumorvæv fra baseline
målt med TUNEL-farvning
Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage) sammenlignet med arkivtumorvæv fra baseline
vurdere biologiske virkninger af KCZ eller PCZ på tumorangiogenese
Tidsramme: Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage) sammenlignet med arkivtumorvæv fra baseline
målt under anvendelse af VEGF/CD-31 immunhistokemi
Efter enten enkeltdosisregime (4-24 timer før operation) eller gentaget dosisregime af KCZ (i 2-5 dage) eller PCZ (i 7-10 dage) sammenlignet med arkivtumorvæv fra baseline

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Sponsor

Den organisation eller person, der igangsætter undersøgelsen, og som har myndighed og kontrol over undersøgelsen.
University Health Network, Toronto

Efterforskere

Efterforskere

En forsker involveret i et klinisk studie. Beslægtede termer omfatter stedets principal investigator, site sub-investigator, studieformand, undersøgelsesleder og undersøgelseshovedinvestigator.
  • Ledende efterforsker: Gelareh Zadeh, MD, PhD, University Health Network/Toronto Western Hospital

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Anslået)

Studiestart

Den faktiske dato, hvor den første deltager blev tilmeldt en klinisk undersøgelse. Den "forventede" undersøgelses startdato er den dato, som forskerne tror vil være undersøgelsens startdato.
1. juni 2024

Primær færdiggørelse (Anslået)

Primær færdiggørelse

Den dato, hvor den sidste deltager i et klinisk studie blev undersøgt eller modtog en intervention for at indsamle endelige data for det primære resultatmål. Hvorvidt det kliniske studie sluttede i henhold til protokollen eller blev afsluttet, påvirker ikke denne dato. For kliniske undersøgelser med mere end ét primært resultatmål med forskellige afslutningsdatoer refererer dette udtryk til den dato, hvor dataindsamlingen er afsluttet for alle de primære resultatmål. Den "forventede" primære afslutningsdato er den dato, som forskerne tror vil være den primære afslutningsdato for undersøgelsen.
1. juni 2025

Studieafslutning (Anslået)

Studieafslutning

Den dato, hvor den sidste deltager i et klinisk studie blev undersøgt eller modtog en intervention/behandling for at indsamle endelige data for de primære resultatmål, sekundære udfaldsmål og uønskede hændelser (det vil sige den sidste deltagers sidste besøg). Den "forventede" undersøgelses afslutningsdato er den dato, som forskerne tror vil være undersøgelsens afslutningsdato.
1. juni 2027

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

Først indsendt

Den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator første gang indsendte en undersøgelsespost til ClinicalTrials.gov. Der er typisk en forsinkelse på et par dage mellem den første indsendte dato og postens tilgængelighed på ClinicalTrials.gov (den første offentliggjorte dato).
13. november 2018

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

Den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator første gang indsender en undersøgelsespost, der er i overensstemmelse med National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgangskriterier. Sponsoren eller investigatoren skal muligvis revidere og indsende en undersøgelsespost en eller flere gange, før NLM's kvalitetskontrolkriterier er opfyldt. Det er sponsorens eller investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsesposten er i overensstemmelse med NLM QC-gennemgangskriterierne.
30. november 2018

Først opslået (Faktiske)

Først opslået

Datoen, hvor undersøgelsesposten først var tilgængelig på ClinicalTrials.gov efter National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgang er afsluttet. Der er typisk en forsinkelse på et par dage mellem den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator indsendte undersøgelsesposten, og den første offentliggjorte dato.
4. december 2018

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

Sidste opdatering sendt

Den seneste dato, hvor ændringer i en undersøgelsespost blev gjort tilgængelig på ClinicalTrials.gov. Der kan være en forsinkelse mellem det tidspunkt, hvornår ændringerne blev indsendt til ClinicalTrials.gov af undersøgelsens sponsor eller investigator (datoen for sidste opdatering afsendt) og den sidste opdatering, der blev sendt.
8. marts 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

Den seneste dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator indsendte ændringer til en undersøgelsespost, der er i overensstemmelse med National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgangskriterier. Det er sponsorens eller investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsesposten er i overensstemmelse med NLM QC-gennemgangskriterierne.
7. marts 2024

Sidst verificeret

Sidst verificeret

Den seneste dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator bekræftede oplysningerne om en klinisk undersøgelse på ClinicalTrials.gov som nøjagtige og aktuelle. Hvis en undersøgelse med rekrutteringsstatus som rekruttering; rekrutterer endnu ikke; eller aktiv, ikke rekruttering er ikke blevet bekræftet inden for de seneste 2 år, er undersøgelsens rekrutteringsstatus vist som ukendt.
1. marts 2024

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

Andre undersøgelses-id-numre

Andre identifikatorer eller ID-numre end NCT-nummeret, der er tildelt til en klinisk undersøgelse af undersøgelsens sponsor, finansieringsgivere eller andre. Disse numre kan omfatte unikke identifikatorer fra andre forsøgsregistre og National Institutes of Health-bevillingsnumre.
  • 18-5097

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Cookieindstillinger

Vi bruger cookies for at sikre, at vi giver dig den bedste oplevelse på vores hjemmeside. For flere detaljer skal du læse omhyggeligt vores Politik om beskyttelse af personlige oplysninger og cookies. ...>>>Du kan når som helst ændre dine præferencer eller trække dit samtykke tilbage ved at slette cookies fra din hjemmeside eller computer som beskrevet i politikken. Accepter det og vælg dine præferencer ved at markere de tilsvarende felter i afsnittet "Administrer indstillinger" nedenfor. Læs vores servicevilkår omhyggeligt, inden du fortsætter med at bruge nogen del af dette websted.
«Administrer indstillinger