TALAVE: Induktion Talazoparib efterfulgt af kombination af Talazoparib og Avelumab i avanceret brystkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet fremskreden brystkræft, der ikke er modtagelig for helbredende behandling ved kirurgi eller strålebehandling, der er modtagelig for biopsi
• Radiografisk målbar sygdom ved RECIST v1.1
• Alder ≥ 18 år
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1
• Underskrevet informeret samtykkeformular

• Patienter med et standard 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) med følgende parametre ved screening (defineret som gennemsnittet af de tredobbelte EKG'er):

  1. QTc-interval ved screening < 481 msek
  2. Hvilepuls 50-100bpm

• Tilstrækkelig lever-, knoglemarvs- og nyrefunktion på tidspunktet for indskrivning:

  1. Knoglemarv: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3; Blodplader ≥ 100.000/mm3; Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL. Patienter skal være i stand til at opfylde kriterierne uden transfusion eller modtagelse af kolonistimulerende faktorer inden for 2 uger før prøveudtagning
  2. Kreatininclearance ≥ 60 ml/min baseret på Cockcroft-Gault-ligningen
  3. Leverfunktion: aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde. Total bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde, undtagen for forsøgspersoner med dokumenteret anamnese med Gilberts syndrom, som kan tilmeldes efter investigators skøn. For forsøgspersoner med levermetastaser er ASAT og ALAT < 5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde og total bilirubin >1,5 - 3,0 x den øvre normalgrænse for institutionens normalområde acceptable, så længe der ikke er vedvarende kvalme, opkastning, smerter eller ømhed i højre øvre kvadrant, feber, udslæt eller eosinofili
  4. Prothrombin Time (PT) og Partial Thromboplastin Time (PTT) skal være ≤ 2 X den øvre grænse for institutionens normalområde og International Normalized Ratio (INR) < 2. Forsøgspersoner på antikoagulering (såsom coumadin) vil få lov til at tilmelde sig så længe da INR er inden for det acceptable terapeutiske område som bestemt af investigator
• Patienter kan have modtaget et ubegrænset antal tidligere behandlinger. Den sidste dosis af systemisk behandling skal have fundet sted mindst 2 uger før C1D1.
• Patienterne skal være kommet sig fuldt ud efter alle virkninger af operationen. Patienterne skal have gennemgået mindst to uger efter mindre operation og fire uger efter større operation, før behandlingen påbegyndes. Mindre procedurer, der kræver bevidst sedation, såsom endoskopier eller mediport-placering, kræver muligvis kun en 24-timers venteperiode, men dette skal diskuteres med en investigator
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af behandling, og/eller postmenopausale kvinder skal være amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile.
• Patienten er i stand til at sluge piller hele
• Subjekt eller juridisk autoriseret repræsentant (LAR) er i stand til at forstå og overholde parametre som beskrevet i protokollen og i stand til at underskrive og datere det informerede samtykke, godkendt af IRB, før påbegyndelse af enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer
• Patient eller LAR skal give samtykke til flere biopsier under undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere sygdomsprogression under behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 inden for 6 måneder efter brug
• Forudgående eksponering for PARP-hæmmer-baseret behandling
• Patienter med kendte ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS).
• Nylig alvorlig infektion eller brug af antibiotika eller kendt kronisk infektion med human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B-virus
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Diagnose af immundefekt eller får systemisk steroid eller anden immunsuppressiv behandling
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år
• Tuberkuloses historie
• Anamnese med allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet
• Livstruende visceral sygdom eller anden alvorlig samtidig sygdom, der efter investigators vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen
• Levende vaccineadministration inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi
• Hjerte-kar-sygdomsproblemer, herunder ustabil angina, behandling for livstruende ventrikulær arytmi eller myokardieinfarkt, slagtilfælde inden for de sidste 6 måneder eller en diagnose af kongestiv hjertesvigt
• Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne væsentligt
• Tilstedeværelse af en psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Patienter med en anamnese med en anden aktiv malignitet inden for de seneste 2 år, eksklusive ikke-melanom carcinom i huden
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienterne må ikke have fået strålebehandling omfattende >20 % af knoglemarven
• Patienter må ikke have aktuelt bevis for nogen tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet (herunder aktiv eller ukontrolleret myelosuppression [dvs. anæmi, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni]), som kan forvirre undersøgelsens resultater eller forstyrre patientens deltagelse fuldt ud varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen eller som gør, at det ikke er i patientens bedste interesse at deltage
• Patienter må ikke betragtes som en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion.
• Aktuel brug af potente P-gp-hæmmere inden for 7 dage før randomisering.