Talazoparib og Avelumab hos deltagere med metastatisk nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier:

• Biopsipåvist, histologisk bekræftet nyrecellekarcinom (RCC) eller nyremarvkarcinom (RMC). Patienter med kirurgi og biopsi på eksterne institutioner vil være berettiget til denne protokol, når arkivmateriale er gennemgået og ovenstående diagnose bekræftet ved genitourinær patologisk gennemgang på Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).

Kohorte 1: (lukket for periodisering)

• Tilstedeværelse af VHL-ændring ved næste generations sekventering (NGS) med et statsgodkendt assay
• Patienter skal have radiografisk bevis for sygdomsprogression efter behandling med mindst ét ​​tidligere PD-1- eller PD-L1-middel og én tidligere VEGF-hæmmer
• Maksimalt 3 tidligere behandlingslinjer

Kohorte 2:

• For FH/SDH-patienter FH- eller SDH-ekspressionstab ved immunhistokemi (IHC) eller ændring (somatisk eller kimlinje) i FH eller SDH pr. NGS med en tilstandsgodkendt analyse
• For patienter med nyremarvkarcinom (RMC): histologisk bekræftelse af RMC (ingen IHC/NGS-kriterier påkrævet)
• Mindst én tidligere behandlingslinje:
• For FH/SDH-patienter Patienter skal have radiografisk bevis for sygdomsprogression efter behandling med mindst én tidligere behandlingslinje (én tidligere PD-1/PD-L1 og/eller VEGF-hæmmer).
• For patienter med nyremarvkarcinom (RMC) tidligere radiografisk tegn på sygdomsprogression på/efter mindst én linje med kemoterapi (f. carboplatin/paclitaxel, carboplatin/paclitaxel/bevacizumab, carboplatin/gemcitabin og gemcitabin/doxorubicin).
• Ingen maksimale terapilinjer

Både kohorte 1 og 2

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion
• Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 10^9 / L
• Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9 / L
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Ingen transfusion af pakkede røde blodlegemer eller blodplader inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1
• Tilstrækkelig nyrefunktion ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen
• Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-59 af Cockcroft-Gault EquationI) vil starte med en reduceret dosis talazoparib.
• Tilstrækkelig leverfunktion, herunder:
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• ASAT ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN) uden levermetastase
• ALT ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN) uden levermetastase
• ASAT eller ALAT ≤ 5 x øvre normalgrænse (ULN) for patienter med levermetastaser
• Patienter med kendt Gilberts syndrom kan inkluderes, hvis total bilirubin ≤ x 3 ULN
• Eastern Cooperative Group (ECOG) Performance Status 0-2.
• Patienter skal have målbar sygdom ved RECIST v1.1. Mindst én målbar læsion bør ikke tidligere have været bestrålet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ serumgraviditetstest ved screening. Alle kvinder vil blive betragtet som fødedygtige, medmindre de opfylder kriterier, herunder:
• Opnået postmenopausal status som defineret ved ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag og har follikulært stimulationshormon, der viser postmenopausal tilstand. Kvinder, der har været amenorrhoe i ≥12 måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, anoreksi, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse, anti-østrogenbehandling eller andre medicinsk inducerbare årsager.
• Dokumenteret hysterektomi eller bilateral oophorektomi
• Medicinsk bekræftet ovariesvigt
• Seksuelt aktive deltagere og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (dvs. barrieremetoder, herunder kondomer, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) under undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for kvinder og 4 måneder for mænd.
• Genopretning af baseline CTCAE v5.0 grad ≤1 toksicitet relateret til tidligere undersøgelsesbehandlinger, medmindre uønskede hændelser er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på understøttende behandling, hvis det er nødvendigt.
• Patienterne skal være villige og i stand til at overholde forsøgsprotokollen. Dette omfatter overholdelse af behandlingsplanen, planlagte besøg, laboratorie- og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter under 18 år
• Patienter, der er gravide eller ammer. Fertile patienter, som er uvillige eller ude af stand til at bruge to præventionsmetoder (hvoraf mindst én anses for at være meget effektiv) under undersøgelsens varighed og efter 7 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling for kvinder og 4 måneder for mænd.
• Patienter, som tidligere havde haft immuncheckpoint-blokadebehandling (enten anti-PD-1, anti-PD-L1 og/eller anti-CTLA-4), afbrød behandlingen på grund af udvikling af en immunrelateret bivirkning.
• Forudgående diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller diagnose af anden malignitet, der kræver anti-cancer-styret behandling inden for de sidste 24 måneder. Udelukkelser omfatter de kræftformer, der anses for at blive helbredt ved lokal terapi (dvs. basalcellekarcinom, pladecellecarcinom, ducal carcinom in situ af bryst, blære i livmoderhalsen) eller andre kræftformer, der har lavt malignt potentiale og ikke kræver systemisk terapi (dvs. Gleason-grade
• Tidligere behandling med talazoparib eller andre midler, der retter sig mod PARP
• Behandling med anticancerterapier inden for 21 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere, fra startdatoen, inklusive monoklonalt antistof, cytotoksisk behandling eller et andet forsøgsmiddel. Der er ikke noget specifikt tidsvindue mellem sidste PD-1/PD-L1-behandling og startdatoen for ny behandling i henhold til protokol.
• Betydelig vaskulær sygdom (dvs. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation, nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før første dosis af behandlingen.
• Tegn på blødende diatese eller signifikant uforklarlig koagulopati (dvs. fravær af antikoagulering)
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion kræver parenteral hydrering, parenteral ernæring eller ernæringssonde.
• Ukontrolleret effusionsbehandling (pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites), som kræver tilbagevendende dræningsprocedurer.

• Patienter behandlet med systemiske immunsuppressiva; med undtagelse af

  1. kronisk fysiologisk erstatning af ≤ 10 mg prednison (eller tilsvarende) til behandling af binyrebarkinsufficiens; Steroider kræves til præmedicineringsreaktioner
  2. Lokal steroidbrug er tilladt (f.eks. intranasal, topisk, inhaleret eller lokal steroidinjektion, dvs. intraartikulær)
• Patienter med autoimmun sygdom, der kan forværres under behandling med blokade af immunkontrolpunkter, er udelukket. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke har behov for immunsuppressiv behandling som ovenfor, er kvalificerede.
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
• Ingen aktiv infektion, der kræver parenteral antibiotikabehandling.
• Forudgående diagnose af HIV/AIDS
• Anamnese med enten positiv HCV RNA viral load eller anti-HCV antistof screening påviselig; HBV-infektion med HBV-overfladeantigendetektion og/eller positiv HBV-DNA-virusbelastning.
• Kendt overfølsomhed over for talazoparib eller avelumab eller enhver komponent i formuleringer. Patienter med kendt overfølsomhed over for monoklonale antistoffer (grad ≥3 af CTCAE v5.0)
• Levende vaccination inden for 4 uger efter første dosis af behandlingen. Alle vacciner undtagen inaktiverede er forbudte under undersøgelsen.
• Alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, som kan øge risikoen for undersøgelsesdeltagere betydeligt, efter behandlende efterforskers skøn
• Strålebehandling til ethvert sted (inklusive knogler)
• Symptomatisk hjernemetastase eller leptomeningeal sygdom, der kræver steroidbrug. Patienter er berettigede, hvis de er neurologisk stabile i 4 uger og har gennemført strålebehandling eller operation og er kommet sig over bivirkninger. Patienter skal have seponeret steroidbehandling i mindst 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Aktuel eller forventet brug af potente P-gp-hæmmere inden for 7 dage før randomisering eller forventet brug under undersøgelsen. Se venligst bilag 5 for en liste over potente P-gp-hæmmere.
• Manglende evne til at sluge kapsler, kendt intolerance over for talazoparib eller dets hjælpestoffer, kendt malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der hæmmer tarmabsorptionen.
• Medarbejdere på efterforskerstedet, der er direkte involveret i undersøgelsesudførelse, inklusive, men ikke begrænset til, deres familiemedlemmer, eller patienter, der er Pfizer-medlemmer, herunder deres familiemedlemmer, som er direkte involveret i undersøgelsesudførelse.