Talazoparyb i awelumab u uczestników z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony biopsją, potwierdzony histologicznie rak nerkowokomórkowy (RCC) lub rak rdzeniasty nerki (RMC). Pacjenci po operacji i biopsji w zewnętrznych instytucjach będą kwalifikować się do tego protokołu po przejrzeniu materiałów archiwalnych i potwierdzeniu powyższego rozpoznania przez przegląd patologii układu moczowo-płciowego w Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).

Kohorta 1: (zamknięte do memoriałowe)

• Obecność zmiany VHL przez sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) z testem zatwierdzonym przez państwo
• Pacjenci muszą mieć radiologiczne dowody progresji choroby po wcześniejszym leczeniu co najmniej jednym lekiem PD-1 lub PD-L1 i jednym wcześniejszym inhibitorem VEGF
• Maksymalnie 3 wcześniejsze linie terapii

Kohorta 2:

• U pacjentów z FH/SDH utrata ekspresji FH lub SDH w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub zmiana (somatyczna lub w linii zarodkowej) w FH lub SDH na NGS z testem zatwierdzonym przez państwo
• Pacjenci z rakiem rdzenia nerki (RMC): histologiczne potwierdzenie RMC (nie są wymagane kryteria IHC/NGS)
• Przynajmniej jedna wcześniejsza linia terapii:
• Pacjenci z FH/SDH Pacjenci muszą mieć radiologiczne dowody progresji choroby po leczeniu co najmniej jedną wcześniejszą linią leczenia (jeden wcześniejszy inhibitor PD-1/PD-L1 i (lub) VEGF).
• W przypadku pacjentów z rakiem rdzenia nerki (RMC) wcześniejszy radiologiczny dowód progresji choroby w trakcie/po co najmniej jednej linii chemioterapii (np. karboplatyna / paklitaksel, karboplatyna / paklitaksel / bewacyzumab, karboplatyna / gemcytabina i gemcytabina / doksorubicyna).
• Brak maksymalnych linii terapii

Obie kohorty 1 i 2

• Odpowiednia funkcja hematologiczna
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10^9 / l
• Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9 / l
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Brak transfuzji koncentratu krwinek czerwonych lub płytek krwi w ciągu 21 dni od dnia 1. cyklu 1
• Odpowiednia czynność nerek ≥ 30 ml/min zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-59 według równania Cockcrofta-Gaulta I) rozpoczną leczenie od zmniejszonej dawki talazoparybu.
• Odpowiednia czynność wątroby, w tym:
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
• AspAT ≤ 3 x górna granica normy (GGN) bez przerzutów do wątroby
• AlAT ≤ 3 x górna granica normy (GGN) bez przerzutów do wątroby
• AspAT lub AlAT ≤ 5 x górna granica normy (GGN) u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli bilirubina całkowita ≤ x 3 GGN
• Status wydajności Wschodniej Grupy Spółdzielczej (ECOG) 0-2.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST v1.1. Co najmniej jedna mierzalna zmiana nie powinna być wcześniej naświetlana.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego. Wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełniają kryteria, w tym:
• Osiągnięty stan pomenopauzalny definiowany jako ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej oraz hormon folikulotropowy wskazujący na stan pomenopauzalny. Kobiety, które nie miesiączkowały przez ≥12 miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, anoreksją, niską masą ciała, supresją czynności jajników, terapią antyestrogenową lub innymi przyczynami uwarunkowanymi medycznie.
• Udokumentowana histerektomia lub obustronna operacja wycięcia jajników
• Medycznie potwierdzona niewydolność jajników
• Aktywni seksualnie uczestnicy i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (tj. metody barierowe, w tym prezerwatywy, prezerwatywy dla kobiet lub diafragmy z żelem plemnikobójczym) podczas badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku kobiet i 4 miesiące w przypadku mężczyzn.
• Odzyskanie wyjściowej toksyczności CTCAE v5.0 stopnia ≤1 związanej z wcześniejszymi metodami leczenia, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub ustabilizowane w trakcie terapii wspomagającej, jeśli to konieczne.
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu badania. Obejmuje to przestrzeganie planu leczenia, zaplanowanych wizyt, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci < 18 lat
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Płodne pacjentki, które nie chcą lub nie mogą stosować dwóch metod antykoncepcji (z których co najmniej jedną uważa się za wysoce skuteczną) w czasie trwania badania i po 7 miesiącach od podania ostatniej dawki badanego leku w przypadku kobiet i 4 miesięcy w przypadku mężczyzn.
• Pacjenci, u których wcześniej zastosowano blokadę immunologicznego punktu kontrolnego (anty-PD-1, anty-PD-L1 i (lub) anty-CTLA-4), przerwali leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego.
• Wcześniejsze rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub rozpoznanie innego nowotworu złośliwego wymagającego ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej w ciągu ostatnich 24 miesięcy. Wykluczenia obejmują te nowotwory, które uważa się za wyleczone przez terapię miejscową (tj. Klasa Gleasona
• Wcześniejsze leczenie talazoparybem lub innymi lekami działającymi na PARP
• Leczenie za pomocą terapii przeciwnowotworowych w ciągu 21 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, od daty rozpoczęcia, w tym przeciwciał monoklonalnych, terapii cytotoksycznej lub innego środka badanego. W protokole nie ma określonego okna czasowego między ostatnią terapią PD-1/PD-L1 a datą rozpoczęcia nowej terapii.
• Poważna choroba naczyniowa (tj. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego, niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku.
• Dowody na skazę krwotoczną lub znaczną niewyjaśnioną koagulopatię (tj. brak antykoagulacji)
• Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego wymagają nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub zgłębnika.
• Niekontrolowane zarządzanie wysiękiem (wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze), które wymaga powtarzających się procedur drenażu.

• Pacjenci leczeni ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi; z wyjątkiem

  1. przewlekła fizjologiczna substytucja ≤ 10 mg prednizonu (lub odpowiednika) w leczeniu niewydolności kory nadnerczy; Sterydy wymagane w reakcjach poprzedzających lek
  2. Dozwolone jest miejscowe stosowanie sterydów (np. donosowe, miejscowe, wziewne lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu, tj. dostawowo)
• Wykluczeni są pacjenci z chorobą autoimmunologiczną, która może ulec pogorszeniu podczas leczenia blokadą immunologicznych punktów kontrolnych. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy, którzy nie wymagają leczenia immunosupresyjnego jak wyżej.
• Uprzedni przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Brak czynnej infekcji wymagającej antybiotykoterapii pozajelitowej.
• Wcześniejsza diagnoza HIV/AIDS
• Historia dodatniego miana wirusa HCV RNA lub wykrywalnego przeciwciała anty-HCV; Zakażenie HBV z wykrywaniem antygenu powierzchniowego HBV i/lub dodatnim mianem wirusa HBV DNA.
• Znana nadwrażliwość na talazoparyb lub awelumab lub którykolwiek składnik preparatów. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥3 wg CTCAE v5.0)
• Żywe szczepienie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki terapii. Wszystkie szczepionki z wyjątkiem inaktywowanych są zabronione podczas badania.
• Ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne, które mogą znacznie zwiększyć ryzyko uczestników badania, według uznania badacza prowadzącego
• Radioterapia do dowolnego miejsca (w tym do kości)
• Objawowe przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowych wymagająca zastosowania steroidów. Pacjenci kwalifikują się, jeśli są stabilni neurologicznie przez 4 tygodnie, ukończyli radioterapię lub operację i wyzdrowieli po skutkach ubocznych. Pacjenci muszą przerwać terapię sterydami na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Obecne lub przewidywane stosowanie silnych inhibitorów P-gp w ciągu 7 dni przed randomizacją lub przewidywane użycie podczas badania. W Załączniku 5 znajduje się lista silnych inhibitorów P-gp.
• Niezdolność do połykania kapsułek, znana nietolerancja talazoparybu lub jego substancji pomocniczych, znany zespół złego wchłaniania lub inne stany, które upośledzają wchłanianie jelitowe.
• Członkowie personelu ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania, w tym między innymi członkowie ich rodzin, lub pacjenci będący członkami firmy Pfizer, w tym członkowie ich rodzin, którzy są bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania.