Talazoparibe e Avelumabe em Participantes com Carcinoma de Células Renais Metastático

Critério de inclusão:

• Comprovado por biópsia, carcinoma de células renais (CCR) ou carcinoma medular renal (RMC) confirmado histologicamente. Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).

Coorte 1: (Fechado para acúmulo)

• Presença de alteração de VHL por sequenciamento de próxima geração (NGS) com um ensaio aprovado pelo estado
• Os pacientes devem ter evidência radiográfica de progressão da doença após tratamento com pelo menos um agente PD-1 ou PD-L1 anterior e um inibidor de VEGF anterior
• Máximo de 3 linhas anteriores de terapia

Coorte 2:

• Para pacientes com HF/SDH, perda de expressão de HF ou SDH por imuno-histoquímica (IHC) ou alteração (somática ou germinativa) em HF ou SDH por NGS com um ensaio aprovado pelo estado
• Para pacientes com Carcinoma Medular Renal (RMC): confirmação histológica de RMC (sem necessidade de critérios IHC/NGS)
• Pelo menos uma linha anterior de terapia:
• Para pacientes com HF/SDH Os pacientes devem ter evidências radiográficas de progressão da doença após o tratamento com pelo menos uma linha de terapia anterior (uma anterior PD-1/PD-L1 e/ou inibidor de VEGF).
• Para pacientes com Carcinoma Medular Renal (RMC) evidência radiográfica prévia de progressão da doença em/após pelo menos uma linha de quimioterapia (por exemplo, carboplatina/paclitaxel, carboplatina/paclitaxel/bevacizumabe, carboplatina/gencitabina e gencitabina/doxorrubicina).
• Sem linhas máximas de terapia

Ambas as coortes 1 e 2

• Função hematológica adequada
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9 / L
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9 / L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Nenhuma transfusão de concentrado de hemácias ou plaquetas dentro de 21 dias do Ciclo 1 Dia 1
• Função Renal Adequada ≥ 30 ml/min de acordo com a Equação de Cockcroft-Gault
• Pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30-59 pela Equação I de Cockcroft-Gault) iniciarão com uma dose reduzida de talazoparibe.
• Função hepática adequada, incluindo:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• AST ≤ 3 x limite superior do normal (LSN) sem metástase hepática
• ALT ≤ 3 x limite superior do normal (LSN) sem metástase hepática
• AST ou ALT ≤ 5 x limite superior do normal (LSN) para pacientes com metástase hepática
• Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida podem ser incluídos se bilirrubina total ≤ x 3 LSN
• Status de Desempenho do Grupo Cooperativo Oriental (ECOG) 0-2.
• Os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST v1.1. Pelo menos uma lesão mensurável não deve ter sido previamente irradiada.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez sérico negativo na triagem. Todas as mulheres serão consideradas com potencial para engravidar, a menos que atendam aos critérios, incluindo:
• Atingiu o estado pós-menopausa definido pela cessação da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem nenhuma causa patológica ou fisiológica alternativa e tem hormônio de estimulação folicular mostrando estado pós-menopausa. As mulheres que estiveram amenorréicas por ≥12 meses ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, anorexia, baixo peso corporal, supressão ovariana, terapia antiestrogênica ou outras razões induzidas por medicamentos.
• Histerectomia documentada ou cirurgia de ooforectomia bilateral
• Insuficiência ovariana clinicamente confirmada
• Participantes sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção medicamente aceitos (ou seja, métodos de barreira, incluindo preservativos, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 7 meses após a última dose do tratamento do estudo para mulheres e 4 meses para homens.
• Recuperação de toxicidades de base CTCAE v5.0 grau ≤1 relacionadas a tratamentos anteriores do estudo, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​em terapia de suporte, se necessário.
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo do estudo. Isso inclui aderir ao plano de tratamento, visitas agendadas, laboratório e outros procedimentos de estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes < 18 anos
• Pacientes grávidas ou amamentando. Pacientes férteis que não desejam ou não podem usar dois métodos de contracepção (pelo menos um dos quais considerado altamente eficaz) durante o estudo e após 7 meses após a última dose do tratamento do estudo para mulheres e 4 meses para homens.
• Pacientes que tiveram terapia anterior de bloqueio de ponto de controle imunológico (anti-PD-1, anti-PD-L1 e/ou anti-CTLA-4) descontinuaram devido ao desenvolvimento de um evento adverso relacionado ao sistema imunológico.
• Diagnóstico prévio de síndrome mielodisplásica (SMD) ou diagnóstico de outra malignidade que requeira terapia dirigida contra o câncer nos últimos 24 meses. As exclusões incluem os cânceres considerados curados por terapia local (ou seja, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, carcinoma ducal in situ da mama, bexiga do colo do útero) ou outros cânceres com baixo potencial maligno e que não requerem terapia sistêmica (ou seja, Grau Gleason
• Tratamento prévio com talazoparibe ou outros agentes direcionados à PARP
• Tratamento com terapias anticancerígenas dentro de 21 dias ou cinco meias-vidas, o que for menor, a partir da data de início, incluindo anticorpo monoclonal, terapia citotóxica ou outro agente experimental. Não há janela de tempo específica entre a última terapia PD-1/PD-L1 e a data de início da nova terapia no protocolo.
• Doença vascular significativa (ou seja, aneurisma aórtico requerendo reparo cirúrgico, trombose arterial recente) dentro de 6 meses antes da primeira dose de terapia.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia inexplicável significativa (ou seja, ausência de anticoagulação)
• Sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal requerem hidratação parenteral, nutrição parenteral ou sonda de alimentação.
• Gerenciamento de derrame descontrolado (derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite) que requer procedimentos de drenagem recorrentes.

• Pacientes tratados com imunossupressores sistêmicos; exceto por

  1. reposição fisiológica crônica de ≤ 10mg de prednisona (ou equivalente) para tratamento de insuficiência adrenal; Esteróides necessários para reações pré-medicação
  2. O uso local de esteroides é permitido (p. injeção intranasal, tópica, inalatória ou local de esteróides, ou seja, intra-articular)
• Pacientes com doença autoimune que podem piorar durante a terapia de bloqueio do checkpoint imunológico são excluídos. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor como acima são elegíveis.
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Nenhuma infecção ativa requerendo antibioticoterapia parenteral.
• Diagnóstico prévio de HIV/AIDS
• História de carga viral de RNA de HCV positiva ou triagem de anticorpo anti-HCV detectável; Infecção por HBV com detecção de antígeno de superfície de HBV e/ou carga viral positiva de DNA de HBV.
• Hipersensibilidade conhecida ao talazoparibe ou avelumabe ou a qualquer componente das formulações. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a anticorpos monoclonais (Grau ≥3 por CTCAE v5.0)
• Vacinação viva dentro de 4 semanas após a primeira dose da terapia. Todas as vacinas, exceto as inativadas, são proibidas durante o estudo.
• Condições médicas agudas ou crônicas graves que podem aumentar significativamente o risco dos participantes do estudo, a critério do investigador do tratamento
• Radioterapia em qualquer local (incluindo osso)
• Metástase cerebral sintomática ou doença leptomeníngea que requer uso de esteroides. Os pacientes são elegíveis se estiverem neurologicamente estáveis ​​por 4 semanas e tiverem concluído a radioterapia ou cirurgia e se recuperado dos efeitos colaterais. Os pacientes devem ter descontinuado a terapia com esteroides por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Uso atual ou antecipado de potentes inibidores de P-gp dentro de 7 dias antes da randomização ou uso antecipado durante o estudo. Consulte o Apêndice 5 para obter uma lista de inibidores potentes da P-gp.
• Incapacidade de engolir cápsulas, intolerância conhecida ao talazoparibe ou seus excipientes, síndrome de má absorção conhecida ou outras condições que prejudicam a absorção intestinal.
• Membros da equipe do centro do investigador diretamente envolvidos na condução do estudo, incluindo, entre outros, seus familiares, ou pacientes que são membros da Pfizer, incluindo seus familiares, que estão diretamente envolvidos na condução do estudo.