Mesothelin-målrettet CAR T-celleterapi hos patienter med mesotheliom

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år
2. Karnofsky præstationsstatus ≥70 %

3. Patologisk bekræftet MPM

   1. Epithelioid eller bifasisk histologisk diagnose forudsat at ≥10 % af tumoren udtrykker MSLN ved IHC-analyse
   2. Patienter med peritoneal mesotheliom med pleural involvering er kun kvalificerede, hvis der er radiografisk og patologisk bekræftelse af mesotheliom i pleurahulen, og ≥10% af tumoren udtrykker MSLN ved IHC-analyse.
4. Tidligere behandlet med mindst 1 behandlingsregime
5. Målbar eller evaluerbar sygdom (sygdom anses for evaluerbar, men ikke målbar, hvis den ikke opfylder berettigelseskriterierne for mRECIST, men er en manifestation af malignitet, der kan følges kvalitativt som en indikator for sygdomsprogression eller behandlingsrespons)

6. Kemoterapi, målrettet terapi eller strålebehandling skal afsluttes mindst 7 dage før leukaferese.

   en. CPI skal være afsluttet mindst 21 dage før leukaferese.

7. Kemoterapi, målrettet terapi eller terapeutisk strålebehandling skal afsluttes mindst 14 dage før administration af T-celler.

   1. Palliativ strålebehandling kan afsluttes 2 dage før lymfodepletion. Immunterapi med CPI skal afsluttes mindst 42 dage før administration af T-celler.

9. Enhver større thoraxoperation (thorakotomi med lunge- eller esophageal resektion) eller abdominal (laparotomi med organresektion) skal være foretaget mindst 28 dage før studieindskrivning. Patienter, der har gennemgået diagnostisk VATS eller laparoskopi, kan indgå i undersøgelsen.

10. Alle akutte toksiske virkninger af tidligere terapeutisk eller palliativ strålebehandling, kemoterapi eller kirurgiske procedurer skal være løst til grad 1 (CTCAE v5.0).

11. Krav til laboratoriet (hæmatologi):

en. Absolut neutrofiltal ≥1,5 K/mcL b. Blodpladetal ≥100 K/mcL

12. Laboratoriekrav (serumkemi):

en. Bilirubin ≤1,5x øvre normalgrænse (ULN) b. Serum alanin aminotransferase og serum aspartat aminotransferase (ALT/AST) niveau ≤5x ULN c. Serumkreatininniveau ≤1,5x ULN eller kreatinin >1,5x ULN, men beregnede clearances på >60 ved Cockcroft-Gault-ligning

13. Negativ screening for infektionssygdomsmarkører, herunder hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen, hepatitis C-antistof, HIV 1-2-antistof, HTLV 1-2 og syfilis (hurtig plasmagenvindingsprofil) Bemærk - Patienter med tidligere hepatitis B-historie virus (HBV)-infektion er berettiget, hvis HBV-virusmængden ikke kan påvises. Patienter med hepatitis C-virus (HCV)-infektion i anamnesen, som blev behandlet for hepatitis C og helbredt, er kvalificerede, hvis hepatitis C-virusmængden ikke kan påvises.

14. Forventet levetid på screeningstidspunktet ≥4 måneder

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der modtager terapi for samtidig aktiv malignitet

   en. Patienter, der modtager behandling for in situ maligne hudsygdomme, er ikke udelukket.

2. Patienter, der tidligere har modtaget CAR T-cellebehandling

3. Ubehandlede eller aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) (fremskridt eller kræver antikonvulsiva eller kortikosteroider til symptomatisk kontrol). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

   1. Tilstedeværelse af målbar eller evaluerbar sygdom uden for CNS
   2. Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutning af CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-rettet terapi og screening-radiografisk undersøgelse
   3. Afslutning af strålebehandling ≥8 uger før screeningens radiografiske undersøgelse
   4. Seponering af kortikosteroider og antikonvulsiva ≥4 uger før screening-radiografisk undersøgelse
4. Historie om anfaldsforstyrrelse

5. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i det seneste år (med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler)

   en. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

6. Patienter, der dagligt får systemiske kortikosteroider, der er over fysiologiske doser af en eller anden grund, eller som er under immunsuppressiv eller immunmodulerende behandling

7. Patienter med følgende hjertesygdomme:

   1. New York Heart Association stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt
   2. Myokardieinfarkt ≤6 måneder før indskrivning
   3. Historie om myokarditis
   4. Alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, ustabil angina eller ukontrolleret infektion
8. Patienter med venstre ventrikel ejektionsfraktion ≤40 %
9. Patienter med aktiv interstitiel lungesygdom/pneumonitis eller en historie med interstitiel lungesygdom/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider
10. Baseline pulsoximetri

11. Gravide eller ammende kvinder

    en. Forsøgspersoner og deres partnere med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention under behandlingen og i 1 år efter behandlingen.

12. Kendt aktiv infektion, der kræver antibiotikabehandling 7 dage før behandlingsstart (dag 0). Bemærk: Behandlingen kan udsættes efter den behandlende læges skøn for at give patienten mulighed for at komme sig efter infektionen.
13. Administration af levende, svækket vaccine inden for 8 uger før behandlingsstart (dag 0) og i 100 dage efter behandling.
14. Enhver anden medicinsk tilstand, der efter PI's mening kan forstyrre en forsøgspersons deltagelse i eller overholdelse af undersøgelsen
15. Enhver patient, som af undersøgelsesteamet anses for ikke at være overensstemmende med hensyn til administration af et højrisikobehandlingsmiddel og til tæt opfølgning efter behandling som krævet af protokollen
16. Patienter med kendt hæmatologisk malignitet, der har krævet behandling i de foregående 5 år eller en kendt anamnese med lymfoid malignitet.