Terapia de células T CAR direcionadas à mesotelina em pacientes com mesotelioma

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos
2. Status de desempenho de Karnofsky ≥70%

3. MPM confirmado patologicamente

   1. Diagnóstico histológico epitelióide ou bifásico desde que ≥10% do tumor expresse MSLN por análise IHC
   2. Pacientes com mesotelioma peritoneal com envolvimento pleural são elegíveis apenas se houver confirmação radiográfica e patológica de mesotelioma na cavidade pleural e ≥10% do tumor expressa MSLN por análise IHC.
4. Anteriormente tratado com pelo menos 1 regime de tratamento
5. Doença mensurável ou avaliável (a doença é considerada avaliável, mas não mensurável, se não atender aos critérios de elegibilidade para mRECIST, mas for uma manifestação de malignidade que pode ser acompanhada qualitativamente como um indicador de progressão da doença ou resposta ao tratamento)

6. Quimioterapia, terapia direcionada ou radioterapia devem ser concluídas pelo menos 7 dias antes da leucaférese.

   uma. A CPI deve ser concluída pelo menos 21 dias antes da leucaférese.

7. Quimioterapia, terapia direcionada ou radioterapia terapêutica devem ser concluídas pelo menos 14 dias antes da administração de células T.

   1. A radioterapia paliativa pode ser concluída 2 dias antes da linfodepleção. A imunoterapia com CPI deve ser concluída pelo menos 42 dias antes da administração de células T.

9. Qualquer operação torácica importante (toracotomia com ressecção pulmonar ou esofágica) ou abdominal (laparotomia com ressecção de órgão) deve ter ocorrido pelo menos 28 dias antes da inscrição no estudo. Os pacientes que foram submetidos a VATS diagnóstico ou laparoscopia podem ser incluídos no estudo.

10. Todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer radioterapia terapêutica ou paliativa anterior, quimioterapia ou procedimentos cirúrgicos devem ter sido resolvidos para grau 1 (CTCAE v5.0).

11. Requisitos de laboratório (hematologia):

uma. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 K/mcL b. Contagem de plaquetas ≥100 K/mcL

12. Requisitos de laboratório (química sérica):

uma. Bilirrubina ≤1,5x limite superior do normal (LSN) b. Nível sérico de alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase (ALT/AST) ≤5x LSN c. Nível de creatinina sérica ≤1,5x LSN ou creatinina >1,5x LSN, mas depurações calculadas de >60 pela equação de Cockcroft-Gault

13. Triagem negativa para marcadores de doenças infecciosas, incluindo anticorpo central da Hepatite B, antígeno de superfície da Hepatite B, anticorpo da Hepatite C, anticorpo HIV 1-2, HTLV 1-2 e sífilis (perfil de recuperação rápida do plasma) Observação - Pacientes com histórico de hepatite B prévia infecção por vírus (HBV) são elegíveis se a carga viral do HBV for indetectável. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) que foram tratados para hepatite C e curados são elegíveis se a carga viral da hepatite C for indetectável.

14. Expectativa de vida no momento da triagem ≥4 meses

Critério de exclusão:

1. Pacientes recebendo terapia para malignidade ativa concomitante

   uma. Os pacientes que recebem tratamento para neoplasias cutâneas in situ não são excluídos.

2. Pacientes que receberam terapia prévia com células T CAR

3. Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou ativas (progredindo ou requerendo anticonvulsivantes ou corticosteroides para controle sintomático). Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis se todos os seguintes critérios forem atendidos:

   1. Presença de doença mensurável ou avaliável fora do SNC
   2. Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
   3. Conclusão da radioterapia ≥8 semanas antes do estudo radiográfico de triagem
   4. Descontinuação de corticosteroides e anticonvulsivantes ≥4 semanas antes do estudo radiográfico de triagem
4. Histórico de transtorno convulsivo

5. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico no último ano (com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras)

   uma. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

6. Pacientes que estão recebendo corticosteroides sistêmicos diários que estão acima das doses fisiológicas por qualquer motivo ou que estão sob tratamento imunossupressor ou imunomodulador

7. Pacientes com as condições cardíacas abaixo:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association
   2. Infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes da inscrição
   3. Histórico de miocardite
   4. Arritmia cardíaca grave não controlada, angina instável ou infecção não controlada
8. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤40%
9. Pacientes com doença pulmonar intersticial ativa/pneumonite ou história de doença pulmonar intersticial/pneumonite que requerem tratamento com esteroides sistêmicos
10. Oximetria de pulso basal

11. Mulheres grávidas ou lactantes

    uma. Os indivíduos e seus parceiros com potencial reprodutivo devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção durante o tratamento e por 1 ano após o tratamento.

12. Infecção ativa conhecida requerendo tratamento antibiótico 7 dias antes do início do tratamento (Dia 0). Nota: o tratamento pode ser adiado a critério do médico assistente para permitir que o paciente se recupere da infecção.
13. Administração de vacina viva atenuada dentro de 8 semanas antes do início do tratamento (Dia 0) e por 100 dias após o tratamento.
14. Qualquer outra condição médica que, na opinião do PI, possa interferir na participação de um sujeito ou no cumprimento do estudo
15. Qualquer paciente considerado não aderente pela equipe do estudo para administração de um agente de tratamento de alto risco e para acompanhamento próximo após o tratamento, conforme exigido pelo protocolo
16. Pacientes com malignidade hematológica conhecida que requer tratamento nos últimos 5 anos ou história conhecida de malignidade linfoide.