Fase IA undersøgelse af AAVrh.10hFXN genterapi for kardiomyopati af Friedreichs ataksi

Inklusionskriterier:

• Hanner og kvinder i alderen 18 til 40
• Villig og i stand til at give informeret samtykke
• Definitiv diagnose af FA, baseret på klinisk fænotype og genotype (GAA-udvidelse på begge alleler)
• >600 GAA-gentagelser i intron 1 i mindst én allel
• FARS og SARA neurologiske scores i overensstemmelse med diagnosen Friedreichs ataksi
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (EF) målt ved hjerte-MR på ≥45 % til 75 %

• Bevis for FA-relateret hjertesygdom skal opfylde følgende kriterier: skal være unormal i ≥2 af følgende parametre, hvoraf mindst én er en unormal hjerte-MRI venstre ventrikulær masseindeks eller unormal kardiopulmonal træningstest

  1. I fravær af andre faktorer, der vides at forårsage venstre ventrikulær hypertrofi, hjerte-MRI venstre ventrikelmasseindeks >2 standardafvigelser over normalområdet (mænd >84 gm/m2, kvinder >69 gm/m2)
  2. Kardiopulmonal armkranstest med vurdering af VO2 max ≤20 mL/kg-min, peak VO2 ≥10 mL/kg-min, mens omdrejninger på ≥40/min opretholdes. For at sikre ensartet indsats, maksimal RER ≥1,0
  3. Hjerte-MR-slagvolumenindeks <45 mL/m2
  4. Hjerte-MR global langsgående venstre ventrikelbelastning <20 %
  5. Serum højfølsomt hjertetroponin over normalområdet
• Fibrose ≤5 % i venstre ventrikelvæg på sen gadolinium-forstærkning hjerte-MRI
• Hvilende O2-mætning ≥95 %
• Serumneutraliserende anti-AAVrh.10 titer <1:40
• Hæmatokrit >30 %
• Niveauer af hvide blodlegemer inden for normale grænser
• Normal prothrombin, delvis tromboplastintid
• Normale leverrelaterede serumparametre (ALT, AST, ALP, bilirubin); normal leverultralyd og serum alfa-fetoprotein
• Normal nyrefunktion vurderet ved plasmaurinstof og kreatinin; estimeret GFR >30 mL/min/1,73m2
• Ingen tegn på aktiv infektion af nogen typer, inklusive hepatitisvirus (A, B eller C), humant immundefektvirus (HIV-1 og HIV-2) eller SARS-CoV2
• Fertile individer bør anvende barriere-præventionsforanstaltninger for at forhindre graviditet i hele undersøgelsens varighed
• Personer, der ikke modtager eksperimentel medicin eller deltager i en anden eksperimentel protokol i mindst 12 uger før indtræden i undersøgelsen
• I stand til at gennemgå hjerte-MR
• Ingen kontraindikationer for at modtage kortikosteroid immunsuppression
• Skal være fuldt vaccineret mod SARS-CoV2 (for Pfizer og Moderna 2 vaccinationer + booster; for Johnson & Johnson/Janssen 1 vaccination + booster)

Ekskluderingskriterier:

• Personer, der får kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin
• Personer med ukontrolleret diabetes (glykeret hæmoglobin, HbA1c-niveauer >7%)
• Genotype FA missense mutation på en eller begge alleler
• Bevis for infektion defineret ved forhøjet antal hvide blodlegemer, temperatur >38,5̊ C, infiltrer på røntgen af ​​thorax
• Dekompenseret hjertesvigt (NY4A klasse III-IV på tidspunktet for baseline klinisk vurdering)
• Hæmoglobin <10 g/dl
• Absolut neutrofiltal <1500 celler/mm3
• Blodpladeantal <100.000 celler/mm3
• Hæmodynamisk ustabile atrielle eller ventrikulære arytmier, som kræver medicinsk intervention
• Kontraindikation til hjerte-MR (f.eks. ikke-MRI-kompatibel pacemaker/defibrillator) eller gadolinium (kendt eller mistænkt overfølsomhed, glomerulær filtrationshastighed <30 ml/min/1,73 m2)
• Enhver malignitet inden for de sidste fem år, undtagen basalcellehudkræft
• Ikke-relateret klinisk tilstand med forventet levetid <12 måneder (forbud mod opfølgning)
• Samtidige tilstande (andre end FA), der vides at producere venstre ventrikulær hypertrofi, inklusive aortastenose, systemisk hypertension (BP ≥140/90 på ikke-invasivt blodtryk) eller genetisk medieret hypertrofisk kardiomyopati
• Brug af ilttilskud
• Risiko for tromboembolisk sygdom, herunder historie med tromboembolisk sygdom hospitalsindlæggelse inden for de sidste 90 dage, nyligt traume og/eller nyligt kirurgisk indgreb. Hvis historien om tromboembolisk sygdom ikke er endelig, vil forsøgspersonen blive udelukket, hvis laboratorieundersøgelser tyder på en risiko for tromboembolisk sygdom på grund af mutationer i protein-S, protein C, antithrombin, faktor V Leiden eller prothrombin genet
• Enhver ukontrolleret psykiatrisk sygdom
• Gravid eller ammende kvinde
• Forudgående deltagelse i enhver gen- og/eller celleterapi
• Kendt obstruktiv koronararteriesygdom (som dokumenteret af klinisk historie med myokardieinfarkt, tidligere koronar revaskularisering eller angina symptomer (Canadian Cardiovascular Society grad ≥2 på tidspunktet for baseline klinisk vurdering) eller epikardieobstruktiv koronararteriesygdom (≥ 50 % venstre hoved, ≥ 70 % af andre store kranspulsårer)
• Eventuelle lungefunktionsabnormiteter, der ville påvirke kardiopulmonal testning
• Enhver tilstand, lidelse eller unormale laboratorietestresultater ved screening, som efter investigators vurdering ville forstyrre individets evne til at overholde alle undersøgelseskrav eller ville kræve administration af behandling under undersøgelsen, der potentielt kunne påvirke fortolkningen af undersøgelsens data, eller ville sætte individet i en uacceptabel risiko ved hans/hendes deltagelse i undersøgelsen
• Hvis tidligere infektion med SARS-CoV2, eventuelle relaterede resterende hjerte- eller pulmonale abnormiteter
• Alkoholisme eller stofmisbrug (se reference 71 for alkoholisme, reference 72 for stofmisbrug)