Studio di fase IA sulla terapia genica AAVrh.10hFXN per la cardiomiopatia dell'atassia di Friedreich

Criterio di inclusione:

• Maschi e femmine, dai 18 ai 40 anni
• Disposto e in grado di fornire il consenso informato
• Diagnosi definitiva di AF, basata su fenotipo clinico e genotipo (espansione GAA su entrambi gli alleli)
• >600 ripetizioni GAA nell'introne 1 in almeno un allele
• Punteggi neurologici FARS e SARA coerenti con la diagnosi di atassia di Friedreich
• Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FE) misurata mediante risonanza magnetica cardiaca da ≥45% a 75%

• Evidenza di malattia cardiaca correlata all'AF, deve soddisfare i seguenti criteri: deve essere anormale in ≥2 dei seguenti parametri, almeno uno dei quali è un indice di massa ventricolare sinistro RM cardiaco anormale o un test da sforzo cardiopolmonare anormale

  1. In assenza di altri fattori noti per causare ipertrofia ventricolare sinistra, MRI cardiaca indice di massa ventricolare sinistra >2 deviazioni standard al di sopra del range normale (maschi >84 gm/m2, femmine >69 gm/m2)
  2. Test di manovella del braccio cardiopolmonare con valutazione di VO2 max ≤20 mL/kg-min, picco VO2 ≥10 mL/kg-min mantenendo giri di ≥40/min. Per assicurare la costanza dello sforzo, picco RER ≥1,0
  3. Indice del volume sistolico della risonanza magnetica cardiaca <45 ml/m2
  4. Sforzo ventricolare sinistro globale longitudinale alla risonanza magnetica cardiaca <20%
  5. Troponina cardiaca sierica ad alta sensibilità al di sopra del range normale
• Fibrosi ≤5% nella parete del ventricolo sinistro alla risonanza magnetica cardiaca con potenziamento del gadolinio tardivo
• Saturazione O2 a riposo ≥95%
• Titolo sierico neutralizzante anti-AAVrh.10 <1:40
• Ematocrito >30%
• Livelli di globuli bianchi entro limiti normali
• Protrombina normale, tempo di tromboplastina parziale
• Normali parametri sierici correlati al fegato (ALT, AST, ALP, bilirubina); ecografia epatica normale e alfa fetoproteina sierica
• Funzione renale normale valutata dall'urea plasmatica e dalla creatinina; GFR stimato >30 ml/min/1,73 m2
• Nessuna evidenza di infezione attiva di alcun tipo, inclusi virus dell'epatite (A, B o C), virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) o SARS-CoV2
• Gli individui fertili dovrebbero utilizzare misure di controllo delle nascite di barriera per prevenire la gravidanza per la durata dello studio
• Individui che non ricevono farmaci sperimentali o che partecipano a un altro protocollo sperimentale per almeno 12 settimane prima dell'ingresso nello studio
• In grado di sottoporsi a risonanza magnetica cardiaca
• Nessuna controindicazione alla ricezione di immunosoppressione con corticosteroidi
• Deve essere completamente vaccinato contro SARS-CoV2 (per Pfizer e Moderna 2 vaccinazioni + richiamo; per Johnson & Johnson/Janssen 1 vaccinazione + richiamo)

Criteri di esclusione:

• Individui che ricevono corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori
• Soggetti con diabete non controllato (emoglobina glicata, livelli di HbA1c >7%)
• Mutazione missenso del genotipo FA su uno o entrambi gli alleli
• Evidenza di infezione definita da un elevato numero di globuli bianchi, temperatura > 38,5̊ C, infiltrato alla radiografia del torace
• Insufficienza cardiaca scompensata (classe NY4A III-IV al momento della valutazione clinica di base)
• Emoglobina <10 g/dl
• Conta assoluta dei neutrofili <1500 cellule/mm3
• Conta piastrinica <100.000 cellule/mm3
• Aritmie atriali o ventricolari emodinamicamente instabili che richiedono un intervento medico
• Controindicazione alla risonanza magnetica cardiaca (ad es. pacemaker/defibrillatore non compatibile con la risonanza magnetica) o al gadolinio (ipersensibilità nota o sospetta, velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2)
• Qualsiasi tumore maligno negli ultimi cinque anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle
• Condizione clinica non correlata con aspettativa di vita <12 mesi (che vieta il follow-up)
• Condizioni concomitanti (diverse dall'AF) note per produrre ipertrofia ventricolare sinistra, tra cui stenosi aortica, ipertensione sistemica (BP ≥140/90 sulla pressione arteriosa non invasiva) o cardiomiopatia ipertrofica geneticamente mediata
• Uso della supplementazione di ossigeno
• Rischio di malattia tromboembolica, inclusa storia di ricovero ospedaliero per malattia tromboembolica negli ultimi 90 giorni, trauma recente e/o intervento chirurgico recente. Se la storia della malattia tromboembolica non è definitiva, il soggetto sarà escluso se i test di laboratorio suggeriscono un rischio di malattia tromboembolica a causa di mutazioni nel gene della proteina S, della proteina C, dell'antitrombina, del fattore V Leiden o della protrombina
• Qualsiasi malattia psichiatrica incontrollata
• Donna incinta o che allatta
• Precedente partecipazione a qualsiasi terapia genica e/o cellulare
• Malattia coronarica ostruttiva nota (come documentato dalla storia clinica di infarto del miocardio, precedente rivascolarizzazione coronarica o sintomi di angina (grado della Canadian Cardiovascular Society ≥2 al momento della valutazione clinica al basale), o malattia coronarica ostruttiva epicardica (≥ 50% del tronco comune, ≥ 70% delle altre grandi arterie coronarie)
• Qualsiasi anomalia della funzione polmonare che possa influire sui test cardiopolmonari
• Qualsiasi condizione, disturbo o risultato anomalo dei test di laboratorio allo screening che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità dell'individuo di soddisfare tutti i requisiti dello studio o richiederebbe la somministrazione di un trattamento durante lo studio che potrebbe potenzialmente influenzare l'interpretazione dei dati dello studio, o esporrebbe l'individuo a un rischio inaccettabile a causa della sua partecipazione allo studio
• In caso di precedente infezione da SARS-CoV2, eventuali anomalie cardiache o polmonari residue correlate
• Alcolismo o tossicodipendenza (vedi riferimento 71 per alcolismo, riferimento 72 per tossicodipendenza)