Badanie fazy IA terapii genowej AAVrh.10hFXN w kardiomiopatii ataksji Friedreicha

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 40 lat
• Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody
• Ostateczna diagnoza FA na podstawie fenotypu i genotypu klinicznego (ekspansja GAA na obu allelach)
• > 600 powtórzeń GAA w intronie 1 w co najmniej jednym allelu
• Wyniki neurologiczne FARS i SARA zgodne z rozpoznaniem ataksji Friedreicha
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (EF) mierzona za pomocą rezonansu magnetycznego serca ≥45% do 75%

• Dowody na chorobę serca związaną z FA muszą spełniać następujące kryteria: muszą być nieprawidłowe ≥2 z następujących parametrów, z których co najmniej jeden to nieprawidłowy MRI serca, wskaźnik masy lewej komory lub nieprawidłowy test wysiłkowy krążeniowo-oddechowy

  1. W przypadku braku innych czynników, o których wiadomo, że powodują przerost lewej komory, MRI serca wskaźnik masy lewej komory >2 odchylenia standardowe powyżej zakresu normy (mężczyźni >84 g/m2, kobiety >69 gm/m2)
  2. Badanie kardiochirurgiczne ramienia z oceną VO2 max ≤20 ml/kg-min, szczytowe VO2 ≥10 ml/kg-min przy zachowaniu obrotów ≥40/min. Aby zapewnić spójność wysiłku, szczytowe RER ≥1,0
  3. Wskaźnik objętości wyrzutowej serca MRI <45 ml/m2
  4. Globalne podłużne obciążenie lewej komory w badaniu MRI serca <20%
  5. Troponina sercowa o wysokiej czułości w surowicy powyżej zakresu normy
• Zwłóknienie ≤5% w ścianie lewej komory w późnym wzmocnieniu po podaniu gadolinu w rezonansie magnetycznym serca
• Spoczynkowe nasycenie O2 ≥95%
• Miano neutralizujące anty-AAVrh.10 w surowicy <1:40
• Hematokryt >30%
• Poziom białych krwinek w granicach normy
• Normalna protrombina, czas częściowej tromboplastyny
• Prawidłowe parametry wątroby związane z surowicą (ALT, AST, ALP, bilirubina); prawidłowe USG wątroby i alfa-fetoproteina w surowicy
• Prawidłowa czynność nerek oceniana na podstawie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu; szacowany GFR >30 ml/min/1,73 m2
• Brak dowodów na aktywne zakażenie dowolnego typu, w tym wirusem zapalenia wątroby (A, B lub C), ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) lub SARS-CoV2
• Płodne osoby powinny stosować barierowe środki kontroli urodzeń, aby zapobiec ciąży w czasie trwania badania
• Osoby nieotrzymujące leków eksperymentalnych lub nie uczestniczące w innym protokole eksperymentalnym przez co najmniej 12 tygodni przed włączeniem do badania
• Zdolny do poddania się rezonansowi magnetycznemu serca
• Brak przeciwwskazań do przyjmowania immunosupresji kortykosteroidami
• Musi być w pełni zaszczepiony przeciwko SARS-CoV2 (w przypadku szczepień Pfizer i Moderna 2 + dawka przypominająca; w przypadku szczepionki Johnson & Johnson/Janssen 1 + dawka przypominająca)

Kryteria wyłączenia:

• Osoby otrzymujące kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne
• Osoby z niewyrównaną cukrzycą (hemoglobina glikowana, poziom HbA1c >7%)
• Mutacja zmiany sensu genotypu FA na jednym lub obu allelach
• Dowód zakażenia określony przez podwyższoną liczbę białych krwinek, temperaturę >38,5̊ C, naciek na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej
• Zdekompensowana niewydolność serca (klasa NY4A III-IV w czasie początkowej oceny klinicznej)
• Hemoglobina <10 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili <1500 komórek/mm3
• Liczba płytek krwi <100 000 komórek/mm3
• Hemodynamicznie niestabilne przedsionkowe lub komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji medycznej
• Przeciwwskazanie do MRI serca (np. rozrusznik serca/defibrylator niezgodny z MRI) lub gadolin (znana lub podejrzewana nadwrażliwość, współczynnik przesączania kłębuszkowego <30 ml/min/1,73 m2)
• Jakikolwiek nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich pięciu lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry
• Niepowiązany stan kliniczny z oczekiwaną długością życia <12 miesięcy (uniemożliwiający obserwację)
• Choroby współistniejące (inne niż FA), o których wiadomo, że powodują przerost lewej komory, w tym zwężenie zastawki aortalnej, nadciśnienie układowe (BP ≥140/90 przy nieinwazyjnym ciśnieniu krwi) lub genetycznie uwarunkowana kardiomiopatia przerostowa
• Stosowanie suplementacji tlenem
• Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym hospitalizacja z powodu choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie w ciągu ostatnich 90 dni, niedawny uraz i/lub niedawny zabieg chirurgiczny. Jeśli historia choroby zakrzepowo-zatorowej nie jest definitywna, pacjent zostanie wykluczony, jeśli badania laboratoryjne wskazują na ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej z powodu mutacji genu białka S, białka C, antytrombiny, czynnika V Leiden lub genu protrombiny
• Każda niekontrolowana choroba psychiczna
• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
• Wcześniejszy udział w jakiejkolwiek terapii genowej i/lub komórkowej
• Rozpoznana obturacyjna choroba wieńcowa (potwierdzona wywiadem klinicznym zawału mięśnia sercowego, wcześniejszą rewaskularyzacją wieńcową lub objawami dławicy piersiowej (stopień ≥2 wg Canadian Cardiovascular Society w czasie początkowej oceny klinicznej) lub nasierdziowa obturacyjna choroba wieńcowa (≥ 50% lewej tętnicy wieńcowej, ≥ 70% innych głównych tętnic wieńcowych)
• Wszelkie nieprawidłowości czynności płuc, które mogłyby wpłynąć na wyniki badań krążeniowo-oddechowych
• Jakikolwiek stan, zaburzenie lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, które w ocenie badacza mogłyby zakłócić zdolność danej osoby do spełnienia wszystkich wymagań badania lub wymagałyby zastosowania leczenia podczas badania, które mogłoby potencjalnie wpłynąć na interpretację danych z badania lub naraziłoby daną osobę na niedopuszczalne ryzyko poprzez udział w badaniu
• W przypadku wcześniejszego zakażenia SARS-CoV2, wszelkie powiązane resztkowe nieprawidłowości w sercu lub płucach
• Alkoholizm lub uzależnienie od narkotyków (patrz pozycja 71 dotycząca alkoholizmu, pozycja 72 dotycząca uzależnienia od narkotyków)