En undersøgelse af DS-1103a kombinationsterapi hos deltagere med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Underskriv og dater den informerede samtykkeformular (ICF) før starten af ​​eventuelle studiespecifikke kvalifikationsprocedurer
• Voksne ≥18 år på det tidspunkt, hvor ICF er underskrevet (følg venligst lokale lovgivningsmæssige krav, hvis den lovlige lavalder for studiedeltagelse er >18 år gammel)
• Patologisk dokumenteret HER2-udtrykkende (immunhistokemi [IHC] 1+ eller højere) eller HER2-muteret (aktiverende mutation) solid tumor, der er inoperabel eller metastatisk (nærmere detaljeret i inklusionskriterier, der er specifikke for del 1 og del 2 nedenfor)
• Er villig og i stand til at give tilstrækkelige baseline tumorprøver. Hvis et tilstrækkeligt arkivtumorvæv ikke er tilgængeligt, er en frisk tumorvævsbiopsi påkrævet
• Tilstedeværelse af mindst 1 målbar læsion baseret på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1) ved efterforskers vurdering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1
• Har en venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 28 dage før tilmelding
• Har tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 28 dage før start af studiebehandling. Indgivelse af transfusion (røde blodlegemer eller blodplader) eller granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) er ikke tilladt inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Hvis deltageren er en kvinde i den fødedygtige alder, skal hun have en negativ serumgraviditetstest ved screening og skal være villig til at bruge yderst effektiv prævention ved tilmelding, i behandlingsperioden og i mindst 10 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsen medicin(er).
• Hvis han er en mand, skal deltageren være kirurgisk steril eller villig til at bruge højeffektiv prævention ved tilmelding, i behandlingsperioden og i 6 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidlet
• Mandlige deltagere må ikke fryse eller donere sæd fra tidspunktet for tilmeldingen, i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidler.
• Kvindelige deltagere må ikke donere eller hente æg til eget brug fra tilmeldingstidspunktet, i behandlingsperioden og i mindst 10 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidler.
• Er villig og i stand til at overholde planlagte besøg, lægemiddeladministrationsplan, laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner

Dosiseskaleringsfase:

• Er ikke modtagelig for standardbehandling
• Har en patologisk dokumenteret HER2-udtrykkende (f.eks. brystkræft) eller HER2-muteret (f.eks. ikke-småcellet lungecancer [NSCLC]) solid tumor (deltagere med gastrisk cancer eller gastroøsofageal junction adenocarcinom er ikke kvalificerede)

Dosisudvidelsesfase:

• Patologisk dokumenteret brystkræft, der:

  • Har en historie med lav HER2-ekspression, defineret som IHC 2+/in situ hybridiseringsnegativ (ISH-) eller IHC 1+ (ISH- eller utestet) ifølge American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) 2018 HER2 test retningslinjer
  • Er hormonreceptor (HR)-positiv eller HR-negativ (HR-positiv for østrogenreceptor eller progesteronreceptor, hvis fund af ≥1 % af tumorcellekernerne er immunreaktive), som defineret af ASCO/CAP HR-testretningslinjer
  • Er blevet behandlet med mindst 1 og højst 2 tidligere kemoterapilinjer i recidiverende eller metastaserende omgivelser. Hvis recidiv opstod inden for 6 måneder efter (neo)adjuverende kemoterapi, ville (neo)adjuverende terapi tælle som 1 linje med kemoterapi
  • Har aldrig tidligere været HER2-positiv (IHC 3+ eller IHC 2+/ISH+) ved tidligere patologisk test (i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer) eller var historisk kun HER2 IHC 0
  • Blev aldrig tidligere behandlet med anti-HER2-terapi
  • Dokumenteret radiologisk progression (under eller efter seneste behandling)

Ekskluderingskriterier:

• Har tidligere haft behandling med en anti-CD47 eller anti-signal regulatorisk protein α (SIRPα) behandling.

• Har en utilstrækkelig udvaskningsperiode før start af studiebehandling, defineret som følger:

  • Større operation: ≤4 uger eller ≤2 uger for lavinvasive tilfælde (f.eks. kolostomi)
  • Strålebehandling inklusive palliativ stereotaktisk stråling til brystet: ≤4 uger
  • Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder: ≤2 uger
• Modtaget ethvert systemisk middel fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for den specificerede tidsramme forud for administration af undersøgelsesbehandling som specificeret i protokollen
• Sygehistorie med myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før studieindskrivning, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse II til IV
• Har et QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) forlængelse til >470 ms (hun) eller >450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogram (EKG)
• Har en historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening
• Har rygmarvskompression eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer
• Har flere primære maligniteter inden for 3 år, undtagen tilstrækkeligt resekeret ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ sygdom, andre solide tumorer kurativt behandlet eller kontralateral brystkræft
• Har en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for enten lægemiddelstofferne eller inaktive ingredienser i lægemiddelprodukterne eller andre monoklonale antistoffer
• Har en ukontrolleret infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler
• Kræver samtidig brug af kroniske systemiske (IV eller orale) kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin under undersøgelsen
• Har modtaget en levende, svækket vaccine (budbringer-ribonukleinsyre [mRNA] og replikationsdefekte adenovirale vacciner betragtes ikke som levende, svækkede vacciner) inden for 30 dage før første eksponering for undersøgelseslægemidler.
• Har stofmisbrug eller andre medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre deltagerens deltagelse i det kliniske studie eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
• Har aktiv primær immundefekt eller aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion som bestemt af plasma HIV ribonukleinsyre (RNA) viral load og CD4 tal. Kun til dosisudvidelsesfasen vil deltagere med ikke-detekterbar viral belastning eller normaliseret CD4-tal (CD4+ T-celletal ≥ 350 celler/μL) og ingen opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder være kvalificerede. Disse deltagere skal være i etableret antiretroviral behandling i mindst 4 uger og have en HIV-virusbelastning <400 kopier/ml før tilmelding.
• Har aktiv hepatitis B eller C infektion. Deltagere med tidligere hepatitis C-virus (HCV)-infektion og positive for HCV-antistof er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA. Deltagere med tidligere eller løst hepatitis B-virusinfektion er kun kvalificerede, hvis de opfylder forudspecificerede kriterier.
• Har uafklarede toksiciteter fra tidligere kræftbehandling
• Kvinde, der er gravid, ammer eller planlægger at blive gravid
• Har lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom
• Alle autoimmune, bindevævs- eller inflammatoriske lidelser, hvor der er dokumenteret eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet
• Forud for fuldstændig pneumonektomi
• Enhver af følgende inden for 6 måneder efter tilmelding: Cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, anden arteriel tromboembolisk hændelse eller lungeemboli
• Psykologiske, sociale, familiære eller geografiske faktorer, der ville forhindre regelmæssig opfølgning
• Enhver aktiv eller kronisk hornhindelidelse, andre aktive okulære tilstande, der kræver løbende behandling, eller enhver klinisk signifikant hornhindesygdom, der forhindrer tilstrækkelig overvågning af lægemiddelinduceret keratopati

Dosiseskaleringsfase:

• Samme som nævnt ovenfor for den samlede undersøgelse

Dosisudvidelsesfase:

• Har tidligere haft behandling med antistof-lægemiddelkonjugat, der består af et exatecan-derivat, der er en topoisomerase I-hæmmer, herunder tidligere deltagelse i en undersøgelse, der involverer et antistof-lægemiddelkonjugat