En sikkerhedsvurdering af oral letermovir hos spædbørn med symptomatisk medfødt cytomegalovirus

Dette er et fase 1 enkeltarmet åbent studie af letermovir hos nyfødte med symptomatisk medfødt Cytomegalovirus (CMV) sygdom. Der vil være tilmeldt to grupper. Gruppe 1 vil bestå af 4 fag. Efter inklusion af dokumentationsstudiet og underskrivelse af informeret samtykke vil gruppe 1-personer modtage én dosis oral letermovir (studiedag 0) ved brug af dosisbåndene. En fuld farmakokinetik (PK) profil vil derefter blive opnået i løbet af de næste 24 timer, og blodprøver vil blive sendt med det samme til University of Alabama i Birmingham (UAB) Pharmacokinetic Lab og behandlet i realtid. Inden for = 7 dage vil farmakokinetiske (PK) resultater blive formidlet til undersøgelsesstedet. Hvis arealet under kurven (AUC24) er = 100.000 ngxhr/mL (se fodnote a i tabel 1), vil forsøgspersonen påbegynde et 14-dages forløb med oral letermovir én gang dagligt i den samme dosis, som blev brugt på undersøgelsesdag 0. Denne varighed af letermovir-terapi blev valgt ud fra vores tidligere observation i denne population, at patienter med symptomatisk medfødt Cytomegalovirus (CMV) sygdom, som opnår viral suppression til = 2,5 log på dag 14 af valganciclovir-behandling og derefter opretholder den i løbet af de næste 4 måneder, er statistisk set. mere tilbøjelige til at få forbedret hørelse i løbet af de første to leveår (22). Hvis den observerede letermovir-eksponering af forsøgspersonen er > 100.000 ngxt/mL, vil den orale letermovir-dosis én gang dagligt, som vil blive brugt, blive justeret ned i trin på 2,5 mg. Oral valganciclovir (16 mg/kg/dosis BID) vil begynde inden for den første levemåned som standardbehandling; påbegyndelse af valganciclovir kan være samtidig med eller før påbegyndelse af den 14-dages kur med letermovir (men vil ikke starte før opnåelse af farmakokinetikprøverne (PK) efter en enkelt dosis letermovir på undersøgelsesdag 0). Dette svarer til den intensiveringstilgang, der er blevet evalueret i behandlingen af ​​patienter inficeret med humant immundefektvirus (23-25). Dagen, hvor det 14-dages kursus af letermovir begynder for gruppe 1-fag, vil blive kendt som Studiedag 1. Serielle blodprøver vil blive indhentet på undersøgelsesdage 1, 5, 10 og 14 til sikkerhedskemi- og hæmatologiske laboratorier og for Cytomegalovirus (CMV) viral belastning. Cytomegalovirus (CMV) viral belastning vil også blive fulgt på undersøgelsesdage 21 og 42 for at vurdere for rebound i Cytomegalovirus (CMV) efter ophør af letermovir-behandling på undersøgelsesdag 14. Spyt og urin viral belastning vil også blive fulgt på disse tidspunkter. Fuld farmakokinetik (PK) profiler for både letermovir og ganciclovir vil blive opnået på undersøgelsesdag 10. Derudover vil der blive taget sparsom farmakokinetik (PK) prøvetagning på undersøgelsesdage 1, 5 og 14. Uønskede hændelser vil blive vurderet ved hvert studiebesøg under behandlingen og på studiedage 21 og 42 (4 uger efter den sidste studielægemiddeldosis). Forsøgspersonerne vil derefter fortsætte med oral valganciclovir som rutinemæssig klinisk behandling for at fuldføre en forventet 6 måneders varighed af den samlede behandling. Efter tilmelding af de 4 forsøgspersoner i gruppe 1 vil sikkerhedsovervågningsudvalget (SMC) gennemgå alle sikkerheds- og farmakokinetiske data. Hvis ingen standsningsregler er opfyldt, og ingen andre sikkerhedsproblemer identificeres, vil yderligere forsøgspersoner blive tilmeldt gruppe 2. Forsøgspersoner i gruppe 2 vil påbegynde et 14-dages forløb med oral letermovir én gang dagligt ved at bruge dosisbåndene anført i tabel 1 samtidig med, at oral valganciclovir (16 mg/kg/dosis BID) påbegyndes som standardbehandling; påbegyndelse af valganciclovir kan være samtidig med eller før påbegyndelse af den 14-dages behandling med letermovir. Hvis medianen af ​​observerede letermovir-eksponeringer af forsøgspersoner i gruppe 1 er under 34.400 ngxt/ml (eller over 100.000 ngxt/mL), vil forsøgspersonerne, der er tilmeldt gruppe 2, få oral letermovir én gang dagligt i en dosis, der er blevet justeret opad ( eller nedad) i trin på 2,5 mg. Dagen, hvor det 14-dages kursus af letermovir begynder for gruppe 2, vil blive kendt som Studiedag 1. Serielle blodprøver vil blive indhentet på undersøgelsesdage 1, 5, 10 og 14 til sikkerhedskemi- og hæmatologiske laboratorier og for Cytomegalovirus (CMV) viral belastning. Cytomegalovirus (CMV) viral belastning vil også blive fulgt på undersøgelsesdage 21 og 42 for at vurdere for rebound i Cytomegalovirus (CMV) efter ophør af letermovir-behandling på undersøgelsesdag 14. Spyt og urin viral belastning vil også blive fulgt på disse tidspunkter. Fuld farmakokinetik (PK) profiler for både letermovir og ganciclovir vil blive opnået på undersøgelsesdag 10. Derudover vil der blive taget sparsom farmakokinetik (PK) prøvetagning på undersøgelsesdage 1, 5 og 14. Uønskede hændelser vil blive vurderet ved hvert studiebesøg under behandlingen og på studiedage 21 og 42 (4 uger efter den sidste studielægemiddeldosis). Forsøgspersonerne vil derefter fortsætte med oral valganciclovir som rutinemæssig klinisk behandling for at fuldføre en forventet 6 måneders varighed af den samlede behandling. Det primære mål er at bestemme den systemiske eksponering (AUC24) af letermovir efter administration af orale letermovirgranulat til spædbørn med symptomatisk medfødt CMV-sygdom. de sekundære mål er 1.) At bestemme de andre farmakokinetiske parametre for letermovir efter administration af orale letermovirgranulat til spædbørn med symptomatisk medfødt CMV-sygdom; 2.) At evaluere sikkerheden af ​​letermovir orale granulat hos spædbørn.