En undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af SR604 i to deltagergrupper (Del A: Raske deltagere og Del B: Deltagere med hæmofili A eller hæmofili B)

Nøgleinklusionskriterier:

Del A:

• Kropsmasseindeks mellem 18 og 30 kilogram pr. kvadratmeter (kg/m^2), inklusive, og vejer større end eller lig med (>=) 50 kilogram (kg), mindre end eller lig med (<=) 90 kg.
• Ingen klinisk signifikante fund ved lægeundersøgelse, herunder fysisk undersøgelse, 12-aflednings elektrokardiogram og kliniske laboratorietests.
• Seksuelt aktive mænd skal forpligte sig til at bruge en effektiv form for prævention, mens de tager undersøgelsesinterventionen og i 90 dage efter dosis af undersøgelsesinterventionen.

Del B:

• Deltagerne skal have en af ​​følgende blødningsforstyrrelser: Svær medfødt hæmofili A og svær medfødt hæmofili B.
• Deltagere, hvis blødning ikke er godt kontrolleret på deres nuværende behandlingsregime.
• Lægejournaler, der dokumenterer mindst 2 års blødningshændelseshistorie.
• Villig til at gennemgå en fravænningsperiode fra tidligere hæmofili A eller hæmofili B behandling eller profylakse.
• Seksuelt aktive mænd skal forpligte sig til at bruge en effektiv form for prævention, mens de tager undersøgelsesinterventionen og i 90 dage efter dosis af undersøgelsesinterventionen.

Nøgleekskluderingskriterier:

Del A:

• Deltageren har klinisk signifikant historie eller tegn på kardiovaskulære, respiratoriske (inklusive alle kroniske lungesygdomme), lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, neurologiske, immunologiske, blødende eller psykiatriske lidelser.
• Deltageren har en gennemsnitlig puls på mindre end (<) 40 eller mere end (>) 90 slag i minuttet (bpm), gennemsnitligt systolisk blodtryk (BP) < 90 millimeter kviksølv (mmHg) eller > 140 mmHg, eller middel diastolisk BP < 50 mmHg eller > 90 mmHg ved screeningsbesøget.
• Deltageren har en gennemsnitlig korrigeret QT korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) på > 450 msek ved screeningsbesøget.
• Deltageren har haft en skade, traume og/eller større operation inden for 3 måneder før screening, eller er planlagt til at gennemgå en operation under undersøgelsen.
• Deltageren har modtaget vaccination inden for 14 dage før dosis af undersøgelsesintervention eller har en vaccination planlagt i løbet af undersøgelsen.

• Historie om et eller flere af følgende hos deltagere og/eller familiemedlemmer:

  1. Faktor V (FV) Leiden.
  2. Aktiveret protein C (APC) resistent.
  3. Protein C (PC) eller protein S (PS) mangel.
  4. Prothrombin 20210 mutation;
  5. Antithrombin III (ATIII) mangel.
• Anamnese med klinisk signifikant intrakraniel blødning, lungebetændelse, kronisk leversygdom, lever- eller nyretransplantationer eller maligne sygdomme.
• Enhver medicinsk tilstand (f.eks. diabetes, fedme.) som efter investigators mening kunne kompromittere deltagernes sikkerhed, interferere med undersøgelsens interventionsmetabolisme eller sætte undersøgelsesresultatet i unødig risiko. Enhver tilstand, hvor deltagelse efter efterforskerens mening ikke ville være i deltagerens bedste interesse eller kunne forhindre, begrænse eller forvirre protokolspecificerede vurderinger.
• Deltagere med en historie med alle typer trombose, inklusive enhver arteriel og/eller venøs trombose, overfladisk tromboflebitis eller emboli. Derudover vil deltagere med en historie med trombotisk mikroangiopati, slagtilfælde og forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller unormale fund i en tidligere laboratorie-trombofili-evaluering blive udelukket.

Del B:

• Deltagere med en historie med alle typer trombose, inklusive enhver arteriel og/eller venøs trombose, overfladisk tromboflebitis eller emboli. Derudover vil deltagere med en historie med trombotisk mikroangiopati, slagtilfælde og TIA eller unormale fund i en tidligere laboratorie-trombofili-evaluering blive udelukket.

• Historie om et eller flere af følgende hos deltagere og/eller familiemedlemmer:

  1. FV Leiden.
  2. APC resistent.
  3. PC eller PS mangel.
  4. Prothrombin 20210 mutation.
  5. ATIII mangel.

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  1. Klinisk signifikant og/eller ukontrolleret hjertesygdom, såsom kongestiv hjerteinsufficiens, der kræver behandling (New York Heart Association Grade >=2), venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition eller ekkokardiogram eller klinisk signifikant arytmi.
  2. QTcF > 450 ms EKG eller medfødt Lang QT-syndrom ved screeningsbesøget.
  3. Akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris < 3 måneder før studiestart.
• Ukontrolleret hypertension (systolisk BP > 150 mmHg og diastolisk BP > 100 mmHg), en historie med hypertensionskrise eller en historie med hypertensiv encefalopati.

• Deltager med følgende laboratorieabnormiteter:

  1. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 1,5 × øvre normalgrænse (ULN);
  2. Total bilirubin ˃3,0 × ULN og direkte bilirubin ˃1,5 × ULN (medmindre det skyldes Gilberts syndrom).
• Beregnet kreatininclearance ˂ 60 ml/min ved hjælp af 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formel ved screeningbesøget.
• Deltageren har et positivt testresultat for humant immundefektvirus (HIV) antistof. a) Hvis deltagerne tester positive for hepatitis B-kerneantistof (HBcAb), vil yderligere tests, herunder hepatitis B-overfladeantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis B viral deoxyribonukleinsyre (DNA) polymerasekædereaktion (PCR) blive udført for at afgøre, om der er en aktiv infektion. Deltagere med aktiv infektion vil blive udelukket fra undersøgelsen.; b) Deltagere, der tester positive for hepatitis C virus antistof, skal have et negativt resultat for hepatitis C viral ribonukleinsyre (RNA) PCR før tilmelding. Personer med positive resultater for hepatitis C PCR vil blive udelukket fra undersøgelsen.
• Kronisk leversygdom (Child-Pugh klasse C nedsat leverfunktion) eller historie med lever- eller nyretransplantationer.
• Skade, traumer og/eller større operationer (mediastinoskopi, indsættelse af en central venøs adgangsanordning og indsættelse af en ernæringssonde betragtes ikke som større operation), større tandoperationer (ekstraktion osv.) inden for 4 uger efter den første dosis af SR604 eller planlagt operation under undersøgelsen.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotisk eller antiviral behandling eller i en sepsistilstand inden for 14 dage før den første dosis af SR604.
• Enhver medicinsk tilstand (f.eks. diabetes, fedme), som efter efterforskerens mening kunne kompromittere deltagernes sikkerhed, forstyrre SR604-metabolismen eller sætte undersøgelsesresultatet i unødig risiko.