Gumarontinib kombineret med 3. EGFR-TKI hos patienter med ikke-småcellet lungekræft.

Inklusionskriterier:

• ≥18 år.
• Lokalt fremskreden eller metastatisk (stadium IIIB-IV) NSCLC bekræftet histologisk eller cytologisk, stadium III-patienter er ikke-operable og er ikke egnede til radikal samtidig kemoradioterapi.
• ECOG 0~1.
• Forventet overlevelsestid ≥3 måneder
• Patienter med EGFR-mutationer, der vides at være forbundet med lægemiddelfølsomhed (dvs. exon 19-deletion eller L858R-mutation).
• For fremskreden NSCLC er 2 eller 3 generationer af EGFR-TKI eller EGFR-TKI (EGFR-TKI monoterapi, kombinationskemoterapi eller bevacizumab er acceptable) blevet behandlet med behandlingssvigt, og EGFR-TKI er kun blevet modtaget som førstelinjebehandling: Kohorte 1: Tredjegenerations EGFR-TKI-behandling mislykkedes (EGFR-TKI-monoterapi, kombinationskemoterapi eller bevacizumab kunne anvendes) uden første- eller andengenerations EGFR-TKI-behandling; Kohorte 2: EGFR-TKI-behandling mislykkedes i første eller anden generation (EGFR-TKI-monoterapi, kombinationskemoterapi eller bevacizumab var acceptable), og status for T790M var ikke begrænset uden tredje generation af EGFR-TKI-behandling eller de første tre generationer af EGFR-TKI-terapi < 4 uger (28 dage);
• Opfyldte følgende kriterier for EGFR-TKI behandlingssvigt (erhvervet resistens): Kontinuerlig behandling med EGFR-TKI tidligere; Behandling med EGFR-TKI resulterede i en af ​​følgende objektive kliniske fordele (RECIST 1.1); Dokumenteret delvis eller fuldstændig remission; Klinisk fordel i ≥6 måneder; Billeddannelse af sygdomsprogression under EGFR-TKI-behandling (RECIST 1.1).
• Prøver indsamlet efter behandling med EGFR-TKI til sygdomsprogression opfylder kriterierne for MET-amplifikation (FISH GCN≥5 eller MET/CEP7≥2 eller NGS GCN≥2,3).
• Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
• Er kommet sig efter bivirkninger fra tidligere kemoterapi, kirurgi, stråling eller anden antitumorterapi til CTCAE 5.0 ≤ Grad 1 eller baseline (bortset fra toksiciteter såsom hårtab, som investigator vurderer ikke er en sikkerhedsrisiko).
• Normal knoglemarvs- og organfunktion: Neutrofiler (ANC) ≥1,5×10^9/L, blodplader (PLT) ≥90×10^9/L, hæmoglobin (Hb) ≥90g/L,patienter, hvis hæmatologiske indeks var kritisk værdi og ikke kunne opfylde ovenstående kriterier blev bestemt af investigator i henhold til patientens fysiske tilstand; ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase (ALP) var alle ≤2,5× øvre grænse for normalområdet (ULN) og ≤5×ULN, når levermetastaser opstod; Total bilirubin ≤1 x ULN eller ULN < total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, og AST≤1 x ULN; Kreatininclearance >50 ml/min (beregnet i henhold til Cockroft-Gault)
• Patienterne var fuldt ud klar over og meldte sig frivilligt til at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere var blevet behandlet med MET-hæmmere.
• Ud over EGFR og MET har genmutationer følsomme over for andre målrettede lægemidler såsom ALK og ROS1.
• Patienter, der tidligere har modtaget EGFR-TKI genudfordringsbehandling.
• Undersøg patienter med neurologisk ustabile CNS-metastaser i centralnervesystemet, som havde symptomer relateret til hjernemetastaser før behandlingsstart, eller som havde behov for øgede steroiddoser for at kontrollere CNS-sygdom (patienter med kontrollerede CNS-metastaser kan deltage i dette forsøg).
• Følgende medicin er påkrævet 2 uger før og under undersøgelsesterapi: lægemidler, der kan føre til forlænget QTc-interval eller tiptorsiv ventrikulær takykardi, transportør MATE1, MATE2K-substrat og stærke inducere af CYP3A4.
• Nuværende eller sidste 5 år med andre maligniteter (undtagen helbredt hudbasalcellecarcinom, carcinoma in situ osv.).
• Modtog andre antitumormidler (undtagen EGFR-TKI) inden for 5 halveringstider før indledende administration af forsøgslægemidlet; Hvis patientens sidste antitumorbehandling forud for screening var tredjegenerations EGFR-TKI, kan patienten fortsætte med at modtage tredjegenerations EGFR-TKI indtil indlæggelse i kuren uden medicinafbrydelse.
• Bivirkningerne genvandt sig ikke efter at have modtaget omfattende strålebehandling inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller palliativ lokal strålebehandling inden for 1 uge efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Interstitiel lungesygdom (ILD) eller lungebetændelse, der kræver systemisk steroidbehandling.
• Undersøgelsen modtog større operation eller betydelige traumer inden for 4 uger før behandlingsstart.
• Hyperkinetiske/venøse trombotiske hændelser eller emboliske hændelser, såsom slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald), dyb venetrombose, lungeemboli, forekom inden for 6 måneder før den første dosis;
• Patienter med dysfagi, fuldstændig eller ufuldstændig fordøjelsesobstruktion, aktiv gastrointestinal blødning, perforation osv., der påvirker oral lægemiddelabsorption (hyppig opkastning, diarré osv.);
• I de 6 måneder forud for screening opfyldte kardiovaskulær sygdom ethvert af følgende kriterier: a) kongestiv hjertesvigt ≥3 fra New York College of Cardiology (NYHA); Eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; b) alvorlige arytmier, der kræver medicinsk behandling; c) Screeningsperiode betyder hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) > 470 ms for kvinder eller >450 ms for mænd (ved hjælp af Fridericia-formlen [QTc = QT/(RR^0,33)], gennemsnitsresultater fra tre 12-aflednings EKG-tests), eller tilstedeværelsen af ​​en risikofaktor for tiptorsion ventrikulær takykardi, For eksempel en familiehistorie med hypokaliæmi, langt QT-syndrom eller familiær arytmi vurderet af investigator til at være klinisk signifikant; d) Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg efter behandling med standardiserede antihypertensiva); e) akut myokardieinfarkt, svær eller ustabil angina pectoris, koronar eller perifer arterie-bypass-transplantation inden for 6 måneder før indledende administration; f) Klinisk signifikante arytmier.
• En aktiv, ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion, der kræver systemisk behandling, defineret som vedvarende tegn/symptomer forbundet med infektionen, som ikke forbedres på trods af brugen af ​​passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling;
• Patienter med aktiv hepatitis B (HbsAg- eller HBcAb-positiv og HBV-DNA højere end den øvre normalgrænse), aktiv hepatitis C (HCV-antistofpositiv og HCV-RNA højere end studiecentrets øvre grænse), HIV-antistofpositive;
• Kendt allergi eller intolerance over for terapeutiske lægemidler eller deres hjælpestoffer;
• Gravide eller ammende kvinder;
• Investigator mener, at forsøgspersonerne ikke er egnede til at deltage i dette kliniske studie af andre årsager.