Gumarontinibe combinado com 3º EGFR-TKI em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas.

Critério de inclusão:

• ≥18 anos.
• NSCLC localmente avançado ou metastático (estágio IIIB-IV) confirmado histologicamente ou citologicamente, os pacientes em estágio III são irressecáveis ​​e não são adequados para quimiorradioterapia radical concomitante.
• ECOG 0~1.
• Tempo de sobrevivência esperado ≥3 meses
• Pacientes com mutações de EGFR conhecidas por estarem associadas à sensibilidade ao medicamento (ou seja, deleção do exon 19 ou mutação L858R).
• Para NSCLC avançado, 2 ou 3 gerações de EGFR-TKI ou EGFR-TKI (monoterapia com EGFR-TKI, quimioterapia combinada ou bevacizumabe são aceitáveis) foram tratadas com falha no tratamento, e EGFR-TKI só foi recebido como terapia de primeira linha: Coorte 1: A terapia com EGFR-TKI de terceira geração falhou (monoterapia com EGFR-TKI, quimioterapia combinada ou bevacizumabe podem ser usadas) sem terapia com EGFR-TKI de primeira ou segunda geração; Coorte 2: A terapia com EGFR-TKI falhou na primeira ou segunda geração (monoterapia com EGFR-TKI, quimioterapia combinada ou bevacizumabe eram aceitáveis), e o status do T790M não foi limitado sem a terceira geração de terapia com EGFR-TKI ou as três primeiras gerações de terapia com EGFR-TKI <4 semanas (28 dias);
• Atendeu aos seguintes critérios para falha do tratamento com EGFR-TKI (resistência adquirida): Tratamento contínuo com EGFR-TKI no passado; O tratamento com EGFR-TKI resultou em qualquer um dos seguintes benefícios clínicos objetivos (RECIST 1.1); Remissão parcial ou completa documentada; Benefício clínico por ≥6 meses; Progressão da doença por imagem durante o tratamento com EGFR-TKI (RECIST 1.1).
• As amostras colhidas após tratamento com EGFR-TKI para progressão da doença cumprem os critérios para amplificação de MET (FISH GCN≥5 ou MET/CEP7≥2, ou NGS GCN≥2,3).
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
• Recuperou-se de efeitos adversos de qualquer quimioterapia, cirurgia, radiação ou outra terapia antitumoral anterior para CTCAE 5.0 ≤ Grau 1 ou linha de base (exceto para toxicidades como queda de cabelo que o investigador determina que não são um risco de segurança).
• Medula óssea normal e função orgânica: neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L, plaquetas (PLT) ≥90×10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥90g/L, pacientes cujos índices hematológicos estavam em um nível crítico valor e não atendeu aos critérios acima foram determinados pelo investigador de acordo com a condição física do paciente; AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) foram todos ≤2,5× limite superior da faixa normal (LSN) e ≤5×ULN quando ocorreram metástases hepáticas; Bilirrubina total ≤1 x LSN ou LSN < bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, e AST≤1 x LSN; Depuração de creatinina >50 ml/min (calculada de acordo com Cockroft-Gault)
• Os pacientes estavam plenamente conscientes e se voluntariaram a participar do estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes que já haviam sido tratados com inibidores de MET.
• Além de EGFR e MET, apresentam mutações genéticas sensíveis a outros medicamentos direcionados, como ALK e ROS1.
• Pacientes que já receberam terapia de reexposição de EGFR-TKI.
• Pacientes do estudo com metástases do SNC neurologicamente instáveis ​​no sistema nervoso central que apresentavam sintomas relacionados a metástases cerebrais antes do início do tratamento, ou que necessitavam de doses aumentadas de esteroides para controlar a doença do SNC (pacientes com metástases controladas do SNC podem participar deste estudo).
• Os seguintes medicamentos são necessários 2 semanas antes e durante a terapia do estudo: medicamentos que podem levar ao prolongamento do intervalo QTc ou taquicardia ventricular torsiva, transportador MATE1, substrato MATE2K e fortes indutores de CYP3A4.
• Presente ou últimos 5 anos com outras doenças malignas (exceto carcinoma basocelular de pele curado, carcinoma in situ, etc.).
• Recebeu outros agentes antitumorais (exceto EGFR-TKI) dentro de 5 meias-vidas antes da administração inicial do medicamento experimental; Se o último tratamento antitumoral do paciente antes da triagem foi EGFR-TKI de terceira geração, o paciente pode continuar a receber EGFR-TKI de terceira geração até a admissão ao regime sem interrupção da medicação.
• Os efeitos adversos não se recuperaram após receber radioterapia extensa dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo ou radioterapia local paliativa dentro de 1 semana do início do tratamento do estudo.
• Doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonia que requer tratamento sistêmico com esteróides.
• O estudo recebeu cirurgia de grande porte ou trauma significativo 4 semanas antes do início do tratamento.
• Eventos trombóticos hipercinéticos/venosos ou eventos embólicos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), trombose venosa profunda, embolia pulmonar, ocorreram 6 meses antes da primeira dose;
• Pacientes com disfagia, obstrução digestiva completa ou incompleta, sangramento gastrointestinal ativo, perfuração, etc. que afetam a absorção oral do medicamento (vômitos frequentes, diarreia, etc.);
• Nos 6 meses anteriores à triagem, a doença cardiovascular atendeu a qualquer um dos seguintes critérios: a) insuficiência cardíaca congestiva ≥3 do New York College of Cardiology (NYHA); Ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%; b) arritmias graves que requerem tratamento médico; c) Intervalo QT corrigido em repouso (QTcF) médio do período de triagem > 470 ms para mulheres ou > 450 ms para homens (usando a fórmula de Fridericia [QTc = QT/(RR^0,33)], média dos resultados de três testes de ECG de 12 derivações) ou a presença de um fator de risco para taquicardia ventricular por torção da ponta. Por exemplo, uma história familiar de hipocalemia, síndrome do QT longo ou arritmia familiar considerada pelo investigador como clinicamente significativa; d) Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg após tratamento com anti-hipertensivos padronizados); e) infarto agudo do miocárdio, angina de peito grave ou instável, cirurgia de revascularização miocárdica ou periférica nos 6 meses anteriores à administração inicial; f) Arritmias clinicamente significativas.
• Uma infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa e não controlada que requer tratamento sistêmico, definida como sinais/sintomas persistentes associados à infecção que não melhoram apesar do uso de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento;
• Pacientes com hepatite B ativa (HbsAg ou HBcAb positivo e DNA de HBV superior ao limite superior do normal), hepatite C ativa (anticorpo de HCV positivo e RNA de HCV superior ao limite superior do centro de estudo), anticorpo de HIV positivo;
• Alergia ou intolerância conhecida a medicamentos terapêuticos ou seus excipientes;
• Mulheres grávidas ou lactantes;
• O investigador acredita que os sujeitos não são adequados para participar neste estudo clínico por outros motivos.