Gumarontinib combinato con il 3o EGFR-TKI in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Criterio di inclusione:

• ≥18 anni.
• NSCLC localmente avanzato o metastatico (stadio IIIB-IV) confermato istologicamente o citologicamente, i pazienti in stadio III non sono resecabili e non sono idonei alla chemioradioterapia concomitante radicale.
• ECOG 0~1.
• Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi
• Pazienti con mutazioni dell'EGFR note per essere associate alla sensibilità ai farmaci (ad esempio, delezione dell'esone 19 o mutazione L858R).
• Per il NSCLC avanzato, 2 o 3 generazioni di EGFR-TKI o EGFR-TKI (la monoterapia con EGFR-TKI, la chemioterapia di combinazione o bevacizumab sono accettabili) sono state trattate con fallimento terapeutico e l'EGFR-TKI è stato ricevuto solo come terapia di prima linea: Coorte 1: la terapia con EGFR-TKI di terza generazione ha fallito (è possibile utilizzare la monoterapia con EGFR-TKI, la chemioterapia di combinazione o bevacizumab) senza la terapia con EGFR-TKI di prima o seconda generazione; Coorte 2: la terapia con EGFR-TKI ha fallito nella prima o seconda generazione (la monoterapia con EGFR-TKI, la chemioterapia di combinazione o bevacizumab erano accettabili) e lo stato di T790M non era limitato senza la terza generazione di terapia con EGFR-TKI o le prime tre generazioni di terapia EGFR-TKI < 4 settimane (28 giorni);
• Soddisfazione dei seguenti criteri di fallimento del trattamento con EGFR-TKI (resistenza acquisita): trattamento continuo con EGFR-TKI in passato; Il trattamento con EGFR-TKI ha prodotto uno dei seguenti benefici clinici oggettivi (RECIST 1.1); Remissione parziale o completa documentata; Beneficio clinico per ≥6 mesi; Progressione della malattia mediante imaging durante il trattamento con EGFR-TKI (RECIST 1.1).
• I campioni raccolti dopo il trattamento con EGFR-TKI per la progressione della malattia soddisfano i criteri per l'amplificazione di MET (FISH GCN≥5 o MET/CEP7≥2, o NGS GCN≥2,3).
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
• Si è ripreso dagli effetti avversi di qualsiasi precedente chemioterapia, intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia antitumorale fino a CTCAE 5,0 ≤ Grado 1 o al basale (ad eccezione di tossicità come la perdita di capelli che, secondo lo sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza).
• Normale funzione del midollo osseo e degli organi: neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L, piastrine (PLT) ≥ 90 × 10 ^ 9/L, emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L, pazienti i cui indici ematologici erano critici valore e non potevano soddisfare i criteri di cui sopra sono stati determinati dallo sperimentatore in base alle condizioni fisiche del paziente; AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) erano tutti ≤2,5×limite superiore dell'intervallo normale (ULN) e ≤5×ULN quando si sono verificate metastasi epatiche;bilirubina totale ≤1 x ULN o ULN <bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN e AST ≤ 1 x ULN; Clearance della creatinina >50 ml/min (calcolata secondo Cockroft-Gault)
• I pazienti erano pienamente consapevoli e si sono offerti volontari per partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che erano stati precedentemente trattati con inibitori di MET.
• Oltre a EGFR e MET, presentano mutazioni genetiche sensibili ad altri farmaci mirati come ALK e ROS1.
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapia di rechallenge con EGFR-TKI.
• Studiare pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale neurologicamente instabili che presentavano sintomi correlati a metastasi cerebrali prima dell'inizio del trattamento o che necessitavano di maggiori dosi di steroidi per controllare la malattia del sistema nervoso centrale (i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale controllate possono partecipare a questo studio).
• I seguenti farmaci sono necessari 2 settimane prima e durante la terapia in studio: farmaci che possono portare a un prolungamento dell'intervallo QTc o a una tachicardia ventricolare torsiva, trasportatore MATE1, substrato MATE2K e potenti induttori del CYP3A4.
• Presente o negli ultimi 5 anni con altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma basocellulare cutaneo guarito, del carcinoma in situ, ecc.).
• Ricevuto altri agenti antitumorali (eccetto EGFR-TKI) entro 5 emivite prima della somministrazione iniziale del farmaco sperimentale; Se l’ultimo trattamento antitumorale del paziente prima dello screening era un EGFR-TKI di terza generazione, il paziente può continuare a ricevere EGFR-TKI di terza generazione fino all’ammissione al regime senza interruzione del trattamento.
• Gli effetti avversi non si sono risolti dopo aver ricevuto radioterapia estesa entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio o radioterapia locale palliativa entro 1 settimana dall'inizio del trattamento in studio.
• Malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite che richiede un trattamento steroideo sistemico.
• Lo studio ha subito un intervento chirurgico importante o un trauma significativo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• Eventi trombotici ipercinetici/venosi o eventi embolici, come ictus (incluso attacco ischemico transitorio), trombosi venosa profonda, embolia polmonare, si sono verificati entro 6 mesi prima della prima dose;
• Pazienti con disfagia, ostruzione digestiva completa o incompleta, sanguinamento gastrointestinale attivo, perforazione, ecc. che influenzano l'assorbimento del farmaco per via orale (vomito frequente, diarrea, ecc.);
• Nei 6 mesi precedenti lo screening, la malattia cardiovascolare soddisfaceva uno dei seguenti criteri: a) insufficienza cardiaca congestizia ≥ 3 del New York College of Cardiology (NYHA); Oppure frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; b) gravi aritmie che richiedono cure mediche; c) Periodo di screening medio dell'intervallo QT corretto a riposo (QTcF) > 470 ms per le donne o > 450 ms per gli uomini (utilizzando la formula di Fridericia [QTc = QT/(RR^0,33)], media dei risultati di tre test ECG a 12 derivazioni) o la presenza di un fattore di rischio per tachicardia ventricolare da torsione della punta, ad esempio, una storia familiare di ipokaliemia, sindrome del QT lungo o aritmia familiare giudicata clinicamente significativa dallo sperimentatore; d) Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg dopo trattamento con farmaci antipertensivi standardizzati); e) infarto miocardico acuto, angina pectoris grave o instabile, bypass coronarico o arterioso periferico nei 6 mesi precedenti la somministrazione iniziale; f) Aritmie clinicamente significative.
• Un'infezione batterica, virale o fungina attiva e incontrollata che richiede un trattamento sistemico, definita come segni/sintomi persistenti associati all'infezione che non migliorano nonostante l'uso di antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altri trattamenti;
• Pazienti con epatite B attiva (HbsAg o HBcAb positivo e HBV DNA superiore al limite superiore della norma), epatite C attiva (anticorpo HCV positivo e HCV RNA superiore al limite superiore del centro studio), positivo agli anticorpi HIV;
• Allergia o intolleranza nota ai farmaci terapeutici o ai loro eccipienti;
• Donne in gravidanza o in allattamento;
• Lo sperimentatore ritiene che i soggetti non siano idonei a partecipare a questo studio clinico per altri motivi.