Gumarontynib w połączeniu z trzecim EGFR-TKI u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc.

Kryteria przyjęcia:

• ≥18 lat.
• NSCLC miejscowo zaawansowany lub z przerzutami (stopień IIIB-IV) potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, pacjenci w stopniu III są nieoperacyjni i nie nadają się do jednoczesnej radykalnej chemioradioterapii.
• ECOG 0~1.
• Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące
• Pacjenci z mutacjami w genie EGFR, o których wiadomo, że są powiązane z wrażliwością na leki (tj. delecja w eksonie 19 lub mutacja L858R).
• W przypadku zaawansowanego NSCLC 2 lub 3 generacje EGFR-TKI lub EGFR-TKI (dopuszczalna jest monoterapia EGFR-TKI, chemioterapia skojarzona lub bewacyzumab) były leczone z niepowodzeniem, a EGFR-TKI stosowano jedynie jako terapię pierwszego rzutu: Kohorta 1: Niepowodzenie terapii EGFR-TKI trzeciej generacji (można zastosować monoterapię EGFR-TKI, chemioterapię skojarzoną lub bewacyzumab) bez terapii EGFR-TKI pierwszej lub drugiej generacji; Kohorta 2: Niepowodzenie terapii EGFR-TKI w pierwszej lub drugiej generacji (akceptowalna była monoterapia EGFR-TKI, chemioterapia skojarzona lub bewacyzumab), a status T790M nie był ograniczony bez terapii EGFR-TKI trzeciej generacji lub pierwszych trzech pokolenia terapii EGFR-TKI < 4 tygodnie (28 dni);
• Spełniono następujące kryteria niepowodzenia leczenia EGFR-TKI (oporność nabyta): Ciągłe leczenie EGFR-TKI w przeszłości; Leczenie EGFR-TKI spowodowało dowolną z następujących obiektywnych korzyści klinicznych (RECIST 1.1); Udokumentowana częściowa lub całkowita remisja; Korzyści kliniczne przez ≥6 miesięcy; Obrazowanie postępu choroby podczas leczenia EGFR-TKI (RECIST 1.1).
• Próbki pobrane po leczeniu EGFR-TKI pod kątem progresji choroby spełniają kryteria amplifikacji MET (FISH GCN≥5 lub MET/CEP7≥2 lub NGS GCN≥2,3).
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna według kryteriów RECIST 1.1.
• Ustąpiły objawy niepożądane jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii, zabiegu chirurgicznego, radioterapii lub innej terapii przeciwnowotworowej do stopnia CTCAE 5,0 ≤ 1 lub stanu wyjściowego (z wyjątkiem działań toksycznych, takich jak wypadanie włosów, które badacz uznał za nie stanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa).
• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów: Neutrofile (ANC) ≥1,5×10^9/L, płytki krwi (PLT) ≥90×10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥90g/L, pacjenci, u których wskaźniki hematologiczne były krytyczne wartość i nie mogła spełniać powyższych kryteriów, ustalana była przez badacza na podstawie stanu fizycznego pacjenta; Wszystkie wartości AspAT, ALT i fosfatazy alkalicznej (ALP) wynosiły ≤2,5× górnej granicy normy (GGN) i ≤5×GGN w przypadku wystąpienia przerzutów do wątroby; Bilirubina całkowita ≤1 x GGN lub GGN < bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN oraz AST≤1 x GGN; Klirens kreatyniny >50 ml/min (obliczony według Cockrofta-Gaulta)
• Pacjenci byli w pełni świadomi i dobrowolnie uczestniczyli w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami MET.
• Oprócz EGFR i MET mają mutacje genów wrażliwe na inne leki celowane, takie jak ALK i ROS1.
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię uzupełniającą EGFR-TKI.
• Badanie pacjentów z niestabilnymi neurologicznie przerzutami do OUN w ośrodkowym układzie nerwowym, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały objawy związane z przerzutami do mózgu lub którzy wymagali zwiększonych dawek steroidów w celu opanowania choroby OUN (w tym badaniu mogą brać udział pacjenci z kontrolowanymi przerzutami do OUN).
• Na 2 tygodnie przed badaną terapią i w jej trakcie wymagane są następujące leki: leki, które mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc lub częstoskurczu komorowego skrętnego, transporter MATE1, substrat MATE2K i silne induktory CYP3A4.
• Choruje obecnie lub w ciągu ostatnich 5 lat na inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ itp.).
• Otrzymano inne leki przeciwnowotworowe (z wyjątkiem EGFR-TKI) w ciągu 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem badanego leku; Jeżeli ostatnim leczeniem przeciwnowotworowym pacjenta przed badaniem przesiewowym był EGFR-TKI trzeciej generacji, pacjent może kontynuować leczenie EGFR-TKI trzeciej generacji do czasu rozpoczęcia leczenia bez przerywania leczenia.
• Działania niepożądane nie ustąpiły po zastosowaniu intensywnej radioterapii w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem lub paliatywnej radioterapii miejscowej w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem.
• Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub zapalenie płuc wymagające ogólnoustrojowego leczenia steroidami.
• W badaniu przeprowadzono poważną operację lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
• Zdarzenia hiperkinetyczne/żylne zatorowe lub zatorowe, takie jak udar (w tym przemijający napad niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki;
• Pacjenci z dysfagią, całkowitą lub niecałkowitą niedrożnością przewodu pokarmowego, czynnym krwawieniem z przewodu pokarmowego, perforacją itp. wpływającymi na wchłanianie leków doustnych (częste wymioty, biegunka itp.);
• W ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym choroba sercowo-naczyniowa spełniała którekolwiek z poniższych kryteriów: a) zastoinowa niewydolność serca ≥3 według New York College of Cardiology (NYHA); Lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; b) ciężkie zaburzenia rytmu wymagające leczenia; c) Okres przesiewowy średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTcF) > 470 ms dla kobiet lub > 450 ms dla mężczyzn (stosując wzór Fridericia [QTc = QT/(RR^0,33)], uśrednione wyniki z trzech 12-odprowadzeniowych badań EKG) lub obecność czynnika ryzyka częstoskurczu komorowego ze skrętem wierzchołkowym, na przykład hipokaliemia w rodzinie, zespół długiego odstępu QT lub rodzinna arytmia uznana przez badacza za klinicznie istotna; d) Niekontrolowane nadciśnienie (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg po leczeniu standaryzowanymi lekami przeciwnadciśnieniowymi); e) ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; f) Klinicznie istotne zaburzenia rytmu.
• Aktywna, niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, definiowana jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją, które nie ustępują pomimo stosowania odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia;
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni HbsAg lub HBcAb i DNA HBV powyżej górnej granicy normy), aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV i RNA HCV powyżej górnej granicy ośrodka badawczego), dodatni wynik przeciwciał HIV;
• Znana alergia lub nietolerancja leków lub ich substancji pomocniczych;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Badacz uważa, że ​​badani nie nadają się do udziału w tym badaniu klinicznym z innych powodów.