Tirzepatid vs liraglutid i knogler (TiLi-BONE)

Titel på undersøgelsens komparative undersøgelse af ændringer i kropssammensætning og knoglemarkører hos mennesker med fedme efter behandling med tirzepatid versus liraglutid. En potentiel kohortundersøgelse.

Forskningshypotese:

Undersøgere antager, at behandling med tirzepatid versus liraglutid vil give forskellige effekter på markører af knogleromsætning og kropssammensætning, uafhængigt af størrelsen af vægttab på grund af forskellige molekylære virkningsmekanismer.

Nøgleord fedme, knoglemetabolisme, kropssammensætning, mager masse, fri fedtmasse, fedtmasse, tirzepatid, liraglutid, CTX, P1NP, Trap5b

Introduktion Fedme er en voksende global sundhedsmæssig bekymring, der er forbundet med forskellige metaboliske lidelser, herunder hypertension, diabetes, metabolisk syndrom, ikke-alkoholisk fedtleversygdom, søvnapnø og i sidste ende kardiovaskulære begivenheder. Fedme er også blevet knyttet til osteoporose og høj risiko for skrøbelighedsfrakturer. Imidlertid forbliver dette forhold komplekst, da det involverer flere faktorer, herunder mekanisk belastning fra kropsvægt, type og fordeling af fedtvæv, ubalance i næringsindtagelse og en lang række cytokiner (adipokiner) og hormoner, der udskilles af fedtvævet. På den anden side er hurtig og betydeligt vægttab forbundet med en signifikant reduktion i knoglemineraltæthed (BMD), osteomalacia og øget risiko for skrøbelighedsfrakturer. Assessment of bone turnover status can be reliably assessed by circulating levels of bone turnover markers (BTMs) such as the bone resorption markers C-terminal telopeptide of type I (CTX), and tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP5b), which evaluates bone resorptive capacity and is not influenced by renal clearance and bone formation markers such as procollagen type 1 N-terminal Propeptid (P1NP). Kliniske forsøg har vist, at diætinduceret vægttab er forbundet med forringelse af knoglemetabolismen, som indikeret ved ændringer i BTM'er og dobbeltenergi-røntgenabsorptiometri (DXA) målinger af BMD. Derudover er det kendt, at bariatrisk håndtering af fedme, især malabsorptive kirurgiske modaliteter, øger risikoen for brud på to år postoperativt. Vægttabsbehandlinger, såsom liraglutid, den første injicerbare glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonist godkendt til fedme, og tirzepatid, en dobbelt GLP-1/glukoseafhængig insulinotropisk polypeptid (GIP) receptoragonist for nylig godkendt af U.S. fødevareadministration (FDA) og det europæiske medicinerbureau for medicin Vist effektivitet i vægthåndtering, men deres virkning på knoglemetabolismen er ikke fuldt ud forstået. Liraglutidadministration hos diabetiske mus forbedrer knoglesundheden ved at ændre niveauerne af BTMS CTX, osteoprotegerin (OPG), osteocalcin (OC), alkalisk phosphatase (ALP) og procollagen type 1 N-terminal propeptid (p1np), reducere antallet af osteoclasts, og forbedring af knoglerarkitikal. Tilsvarende i musemodeller med glukokortikoid-induceret osteoporose (GIOP) under liraglutidbehandling forbedres BMD og knoglemikroarkitektur med reduktioner i BTM'er såsom tartratresistente syrephosphatase type 5B (TRACP-5B) og CTX og øges i ALP og OPG. Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg med 56 individer med diabetes (middelalder: 63 år) viste, at liraglutid i en dosis på 1,8 mg ikke påvirkede knoglemetabolismen på trods af en reduktion i kropsvægt. En anden randomiseret kontrolleret undersøgelse af 37 kvinder med fedme (middelalder 46 år, BMI 34 kg/m2), der mistede 12% af kropsvægten efter en 12-ugers lavkalorie-diæt og derefter blev randomiseret til placebo eller liraglutid i en dosis på 1,2 mg, fandt, at liraglutid øgede P1NP-niveauer med 16%, hvilket understregede dens positive virkninger på knoglen på knoglen efter et fald efter vægt. Ikke desto mindre er kliniske data om virkningerne af liraglutid på knoglemetabolismen begrænset. Med hensyn til tirzepatid synes det markante vægttab fra dets administration at have en neutral virkning på knoglemasse og mikroarkitektur hos diabetiske mus uden nogen signifikante ændringer i BTM'er. Imidlertid er der i øjeblikket ingen kliniske data tilgængelige om tirzepatideffekt på knoglemetabolismen. Bekymringen er imidlertid, at kombinationen af GLP-1 og GIP, der fører til større vægttab, kan have en anden indflydelse på knoglemetabolismen end GLP-1-agonister alene.

Nødvendighed/ originalitet De tilgængelige humane studier i populationer med diabetes og fedme er begrænset, med de fleste når en maksimal dosis liraglutid i 1,8 mg dagligt og resulterer ikke i betydelige vægttabsforeninger med knoglemetabolisme. Der er ingen humane studier med tirzepatid om dets indflydelse på knoglemetabolismen.

Undersøgelsens nødvendighed og originalitet ligger i det faktum, at ingen tidligere forskning har undersøgt virkningerne af tirzepatid (ved maksimale doser på 10-15 mg ugentligt) og liraglutid (ved dosis på 3 mg dagligt) på både kropssammensætningsparametre og knoglemetabolisme hos individer med lydighed.

Formålet med den nuværende undersøgelse er at undersøge de potentielle differentielle virkninger af tirzepatid versus liraglutid på knogleromsætningsstatus og kropssammensætningsparametre hos patienter, der lever med fedme og udforske forbindelsen med forskelle i størrelsen af vægttab og de forskellige virkningsmekanismer (GLP-1-agonisme versus GIP/GLP-1 Syergy).

Primære - Mål:

1. At evaluere virkningen af tirzepatid på knogleromsætningsstatus og knoglemineraltæthed hos patienter med fedme.
2. For at vurdere virkningerne af liraglutid på knogleromsætningsstatus og knoglemineraltæthed hos patienter med fedme.
3. For at sammenligne ændringerne i knoglemetabolisme på tværs af de 2 interventionsgrupper efter justeringer for forskellene i vægttab.

Sekundære - Mål:

1. At evaluere virkningen af tirzepatid på kropssammensætningsparametre hos patienter med fedme.
2. For at vurdere virkningerne af liraglutid på kropssammensætningsparametre hos patienter med fedme.
3. For at sammenligne ændringerne i kropssammensætningsparametre på tværs af de 2 interventionsgrupper efter justeringer for forskellene i vægttab.

Betydning af undersøgelsen/ klinisk relevans Denne forskning vil give værdifulde data om virkningerne af vægttabsmedicin på knoglesundhed og kropssammensætning hos personer, der lever med fedme. Resultaterne kan have indflydelse på retningslinjer for klinisk praksis og terapeutiske tilgange til håndtering af fedme og dets tilknyttede komplikationer.

Metodologi

1. Undersøgelsesdesign:

   Open-label observationsgruppeundersøgelse

2. Inkluderingskriterier-deltagere:

   Voksne i alderen over 30 år med BMI ≥40 kg/m²

3. Ekskluderingskriterier:

   • Type 2 diabetes mellitus (T2DM) og type 1 diabetes mellitus (T1DM)
   • Kronisk nyresygdom
   • Leversvigt
   • Hjertesvigt
   • Malignitet sameksistens
   • Tidligere bariatrisk eller gastrointestinal kirurgi, der involverer tarmbypass
   • Ukontrolleret hypo/hyperthyreoidisme
   • Ukontrolleret hypo/hyperparathyreoidisme
   • Graviditet og amning
   • Seneste brud (inden for 2 år)
   • Sjældne metaboliske knoglesygdomme (f.eks. Pagets sygdom af knogler, fibrøs dysplasi, osteopetrose)
   • Inflammatorisk arthritis
   • Medicin, der kan påvirke knoglemarkører: knogler-anabolske midler, antiresorptive midler, antiandrogene midler, vitamin K-antagonister, antipsykotiske midler, prævention, glukokortikoider (oral), methotrexat, thiazider, aromataseinhibitorer osv.)
   • Hemolytisk anæmi

   Patienter, der vil blive betragtet som berettigede til undersøgelsen og underskriver formularen Informeret samtykke, vil gennemgå følgende forskningsprotokol.

4. Den trin-for-trin-proces i undersøgelsen Besøg 1 Medicinsk historiedokumentation og måling af antropometriske parametre (højde, vægt, BMI, talje-til-hip-forhold, forhold mellem talje og højde).

   Vurdering af SARC-F-spørgeskema, kortform 36 (SF-36) Sundhedsundersøgelse og opfattet stressskala-14 vare (PSS-14) (valideret for den græske befolkning).

   Bioelektrisk impedansanalyse (BIA) hvilende metabolisk hastighed (RMR). Gripstyrke, stolestandstest og ganghastighed. DXA på tre skeletsteder (lændehvirvelsøjle og både hofter), beregning af trabecular knogler score (TBS) og hele kroppens scanning.

   Blodprøveudtagning*. Hypokalorisk diæt designet af det samme diætteam, der giver et energiindtag 20-30% under de samlede energiudgifter, som estimeret fra den hvilende metaboliske hastighed og træningsanbefalinger.

   Patienter får derefter ordineret liraglutid eller tirzepatid baseret på deres skøn og deres behandlende læges valg.

   Ugentlig estimering af hver deltager fra gruppe A - liraglutidgruppe for at vurdere potentialet for en doseringsstigning fra en indledende dosis på 0,6 mg dagligt med trinvise stigninger på 0,6 mg, op til den maksimale tolererede dosis, med en maksimal måldosis på 3 mg pr. Dag.

   Månedlig estimering af hver patient fra gruppe B - tirzepatidgruppe for at vurdere potentialet for en doseringsstigning, startende fra en indledende dosis på 2,5 mg ugentligt, op til den maksimale tolererede dosis, med en maksimal måldosis på 10-15 mg om ugen.

   Besøg 2-efterfølgende i 3. måneders medicinsk historie dokumentation og måling af antropometriske parametre (højde, vægt, BMI, talje og hip-forhold, forholdet mellem talje og højde).

   Bia. Gripstyrke, stolestandstest og ganghastighed. Blodprøveudtagning*. Patienter modtager fortsat liraglutid eller tirzepatid. Overvågning af overholdelsen af kosten og træningsprogrammet baseret på patientens rapporter.

   Besøg 3-efterfølgende i 6. måneders medicinsk historie dokumentation og måling af antropometriske parametre (højde, vægt, BMI, talje og hip-forhold, forholdet mellem talje og højde).

   Vurdering af SARC-F-spørgeskema, SF-36 Health Survey og PSS-14 (35) (valideret for den græske befolkning).

   Bia. RMR. Gripstyrke, stolestandstest og ganghastighed. DXA på tre skeletsteder (lændehvirvelsøjle og både hofter), beregning af TBS og hele kroppens scanning.

   Blodprøveudtagning*. Patienter modtager fortsat liraglutid eller tirzepatid. Overvågning af overholdelsen af kosten og træningsprogrammet baseret på patientens rapporter.

   * Blodprøvetagning til bestemmelse af CTX, P1NP, TRAPC5B, OC, calcium, phosphat, albumin, ALP, parathyroidea-hormon (PTH), 25-hydroxyvitamin D [25 (OH) D], insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF1), adiponectin, leptin og insulin vil føres under morgen A.M. efter en 8-timers faste periode og undgåelse af anstrengende træning den foregående dag. For premenopausale kvinder udføres blodprøvetagning i den follikulære fase af menstruationscyklussen, baseret på patientens menstruationshistorie.

5. Undersøgende slutpunkter:

   • Det primære endepunkt er at undersøge sammenlignende ændringer i knogleresorptionsmarkøren CTX efter 3 måneder med liraglutid vs tirzepatid.

   • Sekundære slutpunkter inkluderer:

     1. Ændringer i kropsvægt og BMI efter 6 måneder
     2. BMD og kropssammensætningsparametre målt ved DXA -scanning ved baseline og efter 6 måneders intervention.

6. Dataanalyse:

   • Statistisk analyse udføres ved hjælp af ANOVA til sammenligning mellem grupper. Korrelation med ændringer i vægt og knoglemetabolismeindeks vurderes også ved hjælp af regressionsanalyse.
7. Eksempel på beregning af prøvestørrelse for denne undersøgelse var baseret på den mindst signifikante ændring (LSC) for det C-terminale telopeptid af type I-kollagen (CTX) markør i serum efter tre måneder. Ved hjælp af denne tærskel bestemte efterforskerne, at i alt 32 patienter pr. ARM ville være påkrævet for at opnå tilstrækkelig statistisk magt (80% statistisk magt (falsk negativ), 5% fejl (falsk positiv). Med et forventet frafald på 10%skal ca. 36 deltagere/ pr. Gruppe randomiseres, hvilket sikrer tilstrækkelig effekt til at detektere meningsfulde ændringer i CTX-niveauer, mens de tegner sig for potentiel variation i biomarkørresponsen.
8. Rekrutteringscentre Laikο General Hospital, Athens Athens Medical Center Sotiria General Hospital 251 Hellenic Air Force & VA General Hospital Evangelismos Hospital

9. Protokol til prøveopsamling og behandling af fastende status: Blodprøver indsamles efter en hurtig natten over. Kraftig øvelse undgås på dagen før prøvekollektionen.

   Tidspunkt for indsamling: Prøver indsamles mellem kl. 07:30 og 10:00 A.M. Prøvetype: Serum og EDTA -plasma anvendes. Prøvebehandling: Prøver centrifugeres øjeblikkeligt, og serum og plasma adskilles og opbevares i portioner. Hæmolyse undgås under håndtering.

   Opbevaringsbetingelser: Prøver opbevares ved ≤-20 ° C indtil analyse. I langtidsopbevaring, der overstiger tre måneder for CTX-I og seks måneder for PINP, opretholdes prøver ved ≤-70 ° C.

   Optøning og forberedelse: optøede prøver blandes grundigt ved inversion før analyse. Centrifugering udføres for at fjerne partikler, når det er nødvendigt.

   Konsistens i overvågning: Den samme prøvetype og identiske håndteringsbetingelser opretholdes til patientovervågning.

   Batchanalyse af serielle prøver: Serieprøver fryses og analyseres kollektivt inden for den samme batch.

10. Etik Undersøgelsen vil blive gennemgået og godkendt af etikudvalget for Laiko General Hospital i Athen og Etikudvalget for Medical School of National and Kapodistrian University of Athens, før påbegyndelse. Det vil blive gennemført i overensstemmelse med de etiske principper, der er beskrevet i erklæringen om Helsinki, hvilket sikrer beskyttelsen af deltagernes rettigheder, sikkerhed og velvære. Alle deltagere vil give informeret samtykke inden tilmelding, og undersøgelsen overholder alle relevante lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer for klinisk forskning.
11. Behandlingsfunktioner:

1. Tidslinje: Rekruttering: 6 måneder; Kan udvides op til 12 måneders dataanalyse: 3 måneders forfatterskab: mindst 2 år

2. Budget: Et detaljeret budget udarbejdes, der dækker personaleomkostninger, laboratorieundersøgelser, deltagerincitamenter og dataanalyse.

Konklusion:

Denne forskning sigter mod at udfylde kløften i viden om, hvordan forskellige interventioner for fedme påvirker knoglemetabolismen, hvilket er afgørende for at udvikle omfattende behandlingsprotokoller for mennesker, der lever med fedme.