Tirzepatida vs liraglutida en hueso (TiLi-BONE)

Título del estudio Investigación comparativa de los cambios en la composición corporal y los marcadores de rotación ósea en personas con obesidad después del tratamiento con tirzepatida versus liraglutida. Un estudio de cohorte prospectivo.

Hipótesis de investigación:

Los investigadores plantean la hipótesis de que el tratamiento con tirzepatido versus liraglutida producirá efectos distintos en los marcadores de rotación ósea y la composición corporal, independientemente de la magnitud de la pérdida de peso debido a diferentes mecanismos moleculares de acción.

Palabras clave Obesidad, metabolismo óseo, composición corporal, masa magra, masa de grasa libre, masa de grasa, tirzepatida, liraglutida, CTX, P1NP, TRAP5B

Introducción La obesidad es una creciente preocupación de salud global, asociada con varios trastornos metabólicos, que incluyen hipertensión, diabetes, síndrome metabólico, enfermedad del hígado graso no alcohólico, apnea del sueño y, en última instancia, eventos cardiovasculares. La obesidad también se ha relacionado con la osteoporosis y el alto riesgo de fracturas por fragilidad. Sin embargo, esta relación sigue siendo compleja, ya que implica múltiples factores, incluida la carga mecánica del peso corporal, el tipo y la distribución del tejido adiposo, los desequilibrios en la ingesta de nutrientes y una amplia variedad de citocinas (adipocinas) y hormonas secretadas por el tejido adiposo. Por otro lado, la pérdida de peso rápida y sustancial se asocia con una reducción significativa en la densidad mineral ósea (DMO), la osteomalacia y el mayor riesgo de fracturas por fragilidad. La evaluación del estado de facturación ósea se puede evaluar de manera confiable mediante niveles circulantes de marcadores de rotación ósea (BTM), como los marcadores de resorción ósea, el telopéptido C-terminal de tipo I (CTX), y la fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP5B), que evalúa la capacidad de resorción ósea y no está influido en el borde de la forma renal y los marcadores óseos, al igual que los marcadores de los procesadores óseos, como los modificadores de los procesadores óseos, como los marcadores de los procesadores óseos, como los modificadores de los procesadores óseos. (P1NP). Los ensayos clínicos han demostrado que la pérdida de peso inducida por la dieta se asocia con el deterioro del metabolismo óseo, como lo indican las alteraciones en BTMS y las mediciones de absptiometría de rayos X de doble energía (DXA) de la DMO. Además, se sabe que el manejo bariátrico de la obesidad, particularmente las modalidades quirúrgicas de malabsorción, aumentan el riesgo de fracturas a los dos años después de la operación. Los tratamientos de pérdida de peso como la liraglutida, el primer agonista del receptor de péptido tipo glucagón inyectable (GLP-1) aprobado por la obesidad, y el tirzepatido, un doble GLP-1/glucosa dependiente de la glucosa dependiente Eficacia en el control de peso, pero sus efectos sobre el metabolismo óseo no se comprenden completamente. La administración de liraglutida en ratones diabéticos mejora la salud ósea, al alterar los niveles de BTMS CTX, Osteoprotegerina (OPG), osteocalcina (OC), alcalina fosfatasa (ALP) y procolagen tipo 1 N-terminal (P1NP), reduciendo el número de ostecomesos y mejorando el propéptido de los huesos de los huesos de los huesos (mejorando los huesos. Del mismo modo, en los modelos de ratones con osteoporosis inducida por glucocorticoides (GIOP) bajo tratamiento de liraglutida, la DMO y la microarquitectura ósea se mejora, con reducciones en BTM como la fosfatasa ácida resistente al tartrato tipo 5B (TRACP-5B) y CTX, y aumentos en ALP y OPG. Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 56 individuos con diabetes (edad media: 63 años) mostró que la liraglutida a una dosis de 1.8 mg no afectó el metabolismo óseo a pesar de una reducción en el peso corporal. Otro estudio controlado aleatorizado de 37 mujeres con obesidad (edad media de 46 años, IMC 34 kg/m2) que perdió el 12% del peso corporal después de una dieta baja en calorías de 12 semanas y posteriormente se aleatorizó al azar a placebo o liraglutido a una dosis de 1,2 mg, descubrieron que los niveles de Liraglutida de Liraglutida aumentaron el 16% en el 16%, destacando sus efectos positivos en el metabolismo óseo. Metabolismo de peso. Sin embargo, los datos clínicos sobre los efectos de la liraglutida sobre el metabolismo óseo son limitados. Con respecto al tirzepatido, la pérdida de peso pronunciada de su administración parece tener un efecto neutral sobre la masa ósea y la microarquitectura en ratones diabéticos, sin cambios significativos en los BTM. Sin embargo, actualmente no hay datos clínicos disponibles con respecto al efecto de tirzepatido sobre el metabolismo óseo. Sin embargo, la preocupación es que la combinación de GLP-1 y GIP, lo que conduce a una mayor pérdida de peso, puede tener un impacto diferente en el metabolismo óseo que los agonistas de GLP-1 solo.

Necesidad/ originalidad Los estudios en humanos disponibles en poblaciones con diabetes y obesidad son limitados, y la mayoría alcanza una dosis máxima de liraglutida en 1,8 mg diariamente y no dan como resultado asociaciones significativas de pérdida de peso con el metabolismo óseo. No hay estudios en humanos con tirzepatido con respecto a su impacto en el metabolismo óseo.

La necesidad y la originalidad del estudio radica en el hecho de que ninguna investigación previa ha investigado los efectos del tirzepatido (a dosis máximas de 10-15 mg semanalmente) y liraglutida (a dosis de 3 mg al día) en los parámetros de composición corporal y el metabolismo óseo en individuos con obesidad.

El objetivo del presente estudio es investigar los posibles efectos diferenciales del tirzepatida versus la liraglutida sobre el estado de rotación ósea y los parámetros de composición corporal en pacientes que viven con obesidad y exploran la asociación con las diferencias en la magnitud de la pérdida de peso y los diferentes mecanismos de acción (agonismo GLP-1 versus la sinergia GIP/GLP-1).

Primario - Objetivos:

1. Evaluar el impacto del tirzepatido en el estado de rotación ósea y la densidad mineral ósea en pacientes con obesidad.
2. Evaluar los efectos de la liraglutida sobre el estado de rotación ósea y la densidad mineral ósea en pacientes con obesidad.
3. Para comparar las alteraciones en el metabolismo óseo en los 2 grupos de intervención, después de los ajustes de las diferencias en la pérdida de peso.

Secundario - Objetivos:

1. Evaluar el impacto de la tirzepatida en los parámetros de composición corporal en pacientes con obesidad.
2. Evaluar los efectos de la liraglutida en los parámetros de composición corporal en pacientes con obesidad.
3. Para comparar las alteraciones en los parámetros de composición corporal en los 2 grupos de intervención, después de los ajustes de las diferencias en la pérdida de peso.

Importancia del estudio/ relevancia clínica Esta investigación proporcionará datos valiosos sobre los efectos de los medicamentos para la pérdida de peso en la salud ósea y la composición corporal en las personas que viven con obesidad. Los hallazgos pueden influir en las pautas de práctica clínica y los enfoques terapéuticos en el manejo de la obesidad y sus complicaciones asociadas.

Metodología

1. Diseño del estudio:

   Estudio de cohorte observacional abierta

2. Criterios de inclusión participantes:

   Adultos mayores de 30 años con IMC ≥40 kg/m²

3. Criterios de exclusión:

   • Diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y Diabetes mellitus tipo 1 (T1DM)
   • Enfermedad renal crónica
   • Insuficiencia hepática
   • Insuficiencia cardiaca
   • Coexistencia de malignidad
   • Cirugía bariátrica o gastrointestinal previa que involucra bypass intestinal
   • Hipo/hipertiroidismo no controlado
   • Hipo/hiperparatiroidismo no controlado
   • Embarazo y lactancia
   • Fractura reciente (dentro de 2 años)
   • Enfermedades metabólicas raras (por ejemplo, enfermedad del hueso de Paget, displasia fibrosa, osteopetrosis)
   • Artritis inflamatoria
   • Medicamentos que pueden afectar los marcadores óseos: agentes anabólicos óseos, agentes antirresorptivos, agentes antiandrogénicos, antagonistas de vitamina K, agentes antipsicóticos, anticonceptivos, glucocorticoides (orales), metotrexato, taliazidas, inhibidores de aromatasa ETC)
   • Anemia hemolítica

   Los pacientes que serán considerados elegibles para el estudio y firmarán el formulario de consentimiento informado se someterán a el siguiente protocolo de investigación.

4. El proceso paso a paso del estudio visite 1 documentación del historial médico y medición de parámetros antropométricos (altura, peso, IMC, relación cintura-cadera, relación cintura a altura).

   Evaluación del cuestionario SARC-F, la encuesta de salud de forma corta 36 (SF-36) y escala de estrés percibido-14 ítem (PSS-14) (validado para la población griega).

   Análisis de impedancia bioeléctrica (BIA) Tasa metabólica en reposo (RMR). Resistencia al agarre, prueba de soporte de silla y velocidad de la marcha. DXA en tres sitios esqueléticos (columna lumbar y ambas caderas), cálculo de la puntuación ósea trabecular (TBS) y la exploración de cuerpo entero.

   Muestreo de sangre*. Dieta hipocalórica diseñada por el mismo equipo dietético, proporcionando una ingesta de energía 20-30% por debajo del gasto total de energía, como se estima a partir de la tasa metabólica en reposo y las recomendaciones de ejercicio.

   Los pacientes se les recetará liraglutida o tirzepatida en función de su discreción y su elección del médico tratante.

   Estimación semanal de cada participante del grupo del Grupo A - Liraglutida para evaluar el potencial de un aumento de la dosis a partir de una dosis inicial de 0.6 mg al día, con aumentos incrementales de 0.6 mg, hasta la dosis máxima tolerada, con una dosis objetivo máxima de 3 mg por día.

   Estimación mensual de cada paciente del grupo B - tirzepatida del Grupo para evaluar el potencial de un aumento de la dosis, comenzando desde una dosis inicial de 2.5 mg semanalmente, hasta la dosis máxima tolerada, con una dosis objetivo máxima de 10-15 mg por semana.

   Visite 2-seguimiento en la documentación del historial médico del 3er mes y la medición de los parámetros antropométricos (altura, peso, IMC, relación cintura-cadera, relación cintura a altura).

   Bia. Resistencia al agarre, prueba de soporte de silla y velocidad de la marcha. Muestreo de sangre*. Los pacientes continúan recibiendo liraglutida o tirzepatida. Monitoreo de la adherencia al programa de dieta y ejercicio basado en los informes del paciente.

   Visite 3-seguimiento en la documentación del historial médico del sexto mes y la medición de los parámetros antropométricos (altura, peso, IMC, relación cintura-cadera, relación cintura a altura).

   Evaluación del cuestionario SARC-F, SF-36 Health Survey y PSS-14 (35) (validada para la población griega).

   Bia. RMR. Resistencia al agarre, prueba de soporte de silla y velocidad de la marcha. DXA en tres sitios esqueléticos (columna lumbar y ambas caderas), cálculo de TBS y exploración de cuerpo entero.

   Muestreo de sangre*. Los pacientes continúan recibiendo liraglutida o tirzepatida. Monitoreo de la adherencia al programa de dieta y ejercicio basado en los informes del paciente.

   * Muestreo de sangre para la determinación de CTX, P1NP, TRAPC5B, OC, Calcio, Fosfato, albúmina, ALP, Hormona paratiroidea (PTH), 25-Hydroxivitamina D [25 (OH) D], Factor de crecimiento de insulina 1 (IgF1), adiponectina, leptina e Isulina se realizará durante las 8 horas de la mañana, se llevan a cabo las horas de la mañana, se realizarán 10. Período de ayuno de 8 horas y evitación de ejercicio extenuante el día anterior. Para las mujeres premenopáusicas, el muestreo de sangre se realizará durante la fase folicular del ciclo menstrual, en función de la historia menstrual del paciente.

5. Puntos finales de estudio:

   • El punto final principal es investigar los cambios comparativos en el marcador de resorción ósea CTX a los 3 meses con liraglutida vs tirzepatida.

   • Los puntos finales secundarios incluyen:

     1. Cambios en el peso corporal y el IMC a los 6 meses
     2. Los parámetros de la DMO y la composición corporal medidos por la exploración DXA al inicio y después de 6 meses de intervención.

6. Análisis de datos:

   • El análisis estadístico se realizará utilizando ANOVA para la comparación entre grupos. La correlación con los cambios en los índices de peso y metabolismo óseo también se evaluará mediante análisis de regresión.
7. Cálculo del tamaño de la muestra El cálculo del tamaño de la muestra para este estudio se basó en el cambio menos significativo (LSC) del marcador C-terminal del marcador de colágeno tipo I (CTX) en suero a los tres meses. Usando este umbral, los investigadores determinaron que se requeriría un total de 32 pacientes por ARM para lograr un poder estadístico adecuado (80% de poder estadístico (falso negativo), un error del 5% (falso positivo). Con una tasa de abandono anticipada del 10%, aproximadamente 36 participantes/ por grupo deben ser aleatorizados, asegurando una potencia suficiente para detectar cambios significativos en los niveles de CTX mientras se explica la variabilidad potencial en la respuesta del biomarcador.
8. Centros de reclutamiento Laikο Hospital General, Atenas Atenas Athens Medical Center Sotiria General Hospital 251 Hospital de la Fuerza Aérea Helénica y Hospital del Hospital General de VA Hospital de Evangelismos

9. Protocolo para la recolección de muestras y procesamiento Estado del ayuno: las muestras de sangre se recogen después de un ayuno durante la noche. El ejercicio vigoroso se evita el día anterior a la recolección de muestras.

   Tiempo de recolección: las muestras se recogen entre las 7:30 a.m. y las 10:00 a.m. Tipo de muestra: se utilizan plasma de suero y EDTA. Procesamiento de la muestra: las muestras se centrifugan inmediatamente y el suero y el plasma se separan y se almacenan en alícuotas. La hemólisis se evita durante el manejo.

   Condiciones de almacenamiento: las muestras se almacenan a ≤-20 ° C hasta el análisis. Para el almacenamiento a largo plazo superior a tres meses para CTX-I y seis meses para PINP, las muestras se mantienen a ≤-70 ° C.

   Descongelación y preparación: las muestras descongeladas se mezclan completamente por inversión antes del análisis. La centrifugación se realiza para eliminar las partículas cuando es necesario.

   Consistencia en el monitoreo: se mantienen el mismo tipo de muestra y condiciones de manejo idénticas para el monitoreo del paciente.

   Análisis por lotes de muestras en serie: las muestras en serie se congelan y se analizan colectivamente dentro del mismo lote.

10. Ética El estudio será revisado y aprobado por el Comité de Ética del Hospital General de Laiko de Atenas y el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional y Kapodistrian de Atenas, antes de la iniciación. Se llevará a cabo de conformidad con los principios éticos descritos en la Declaración de Helsinki, asegurando la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes. Todos los participantes proporcionarán consentimiento informado antes de la inscripción, y el estudio se adherirá a todas las pautas regulatorias e institucionales relevantes para la investigación clínica.
11. Capacidades de procesamiento:

1. Línea de tiempo: Reclutamiento: 6 meses; Se puede extender hasta 12 meses de análisis de datos: Autor de 3 meses: al menos 2 años

2. Presupuesto: se preparará un presupuesto detallado, que cubre los costos de personal, las pruebas de laboratorio, los incentivos de los participantes y el análisis de datos.

Conclusión:

Esta investigación tiene como objetivo llenar la brecha en el conocimiento sobre cómo las diferentes intervenciones para la obesidad afectan el metabolismo óseo, lo cual es crucial para desarrollar protocolos integrales de tratamiento para las personas que viven con obesidad.