Tirzepatide vs liraglutide em osso (TiLi-BONE)

Título do estudo Investigação comparativa de alterações na composição corporal e marcadores de rotatividade óssea em pessoas com obesidade após tratamento com Tirzepatide versus liraglutide. Um estudo de coorte prospectivo.

Hipótese de pesquisa:

Os investigadores levantam a hipótese de que o tratamento com Tirzepatide versus liraglutídeo produzirá efeitos distintos nos marcadores de rotatividade óssea e composição corporal, independentemente da magnitude da perda de peso devido a diferentes mecanismos moleculares de ação.

Palavras -chave Obesidade, metabolismo ósseo, composição corporal, massa magra, massa de gordura livre, massa gorda, tirzepatida, liraglutide, ctx, p1np, trap5b

A obesidade de introdução é uma crescente preocupação global à saúde, associada a vários distúrbios metabólicos, incluindo hipertensão, diabetes, síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, apneia do sono e eventos cardiovasculares do sono. A obesidade também tem sido associada à osteoporose e alto risco de fraturas de fragilidade. No entanto, essa relação permanece complexa, pois envolve vários fatores, incluindo carga mecânica do peso corporal, o tipo e distribuição do tecido adiposo, desequilíbrios na ingestão de nutrientes e uma grande variedade de citocinas (adipocinas) e hormônios secretados pelo tecido adiposo. Por outro lado, a perda de peso rápida e substancial está associada a uma redução significativa na densidade mineral óssea (DMO), osteomalácia e aumento do risco de fraturas de fragilidade. A avaliação do status de rotatividade óssea pode ser avaliada de maneira confiável pelos níveis circulantes de marcadores de rotatividade óssea (BTMS), como os marcadores de reabsorção óssea telopeptídeo C-terminal do tipo I (CTX), e o tipo de mancha de altarrato é que a fosfatase do bônus não é influenciada pela fosfatase (trava 5b), que avalia a capacidade de renal do BONONal, não é influenciada pela fosfatase do BONON, que não é a nociva do BONONal. Proptídeo N-terminal (P1NP). Os ensaios clínicos demonstraram que a perda de peso induzida por dieta está associada à deterioração do metabolismo ósseo, conforme indicado por alterações em BTMs e medições de absorciometria de raios X de energia dupla (DXA) da DMO. Além disso, sabe -se que o manejo bariátrico da obesidade, particularmente modalidades cirúrgicas malabsortivas, aumentando o risco de fraturas aos dois anos de pós -operatório. Tratamentos de perda de peso como liraglutídeo, o primeiro receptor de peptídeo-1 (GLP-1) injetável do glucagon (GLP-1) aprovado para obesidade, e a tirzepatida, um glp-1 duplo/glp-1/glucose dependente de alimentos e o gips de gip) recentemente aprovado pela AGONISTAGEM DO AGONISTAÇÃO U.SEPIRATIONAGEM (U.S. Eficácia no controle do peso, mas seus efeitos no metabolismo ósseo não são totalmente compreendidos. A administração de liraglutídeos em camundongos diabéticos melhora a saúde dos ósseos, alterando os níveis de BTMS CTX, osteoprotegerina (OPG), osteocalcina (OC), fosfatase alcalina (alp) e arquitágeno do tipo n-terminal (p1NP), redutores do número 1 do terminal (p1NP), redutores do número 1 do terminal (p1NP), redutores de nortato e p1NP), redutores do número 1 do terminal de p1NP), redutores do número 1 do terminal (p1NP), redutores do número 1 do terminal de p1NP), redutores do número 1 do terminal (p1NP), o número de nortato do procolágeno. Similarly, in mice models with glucocorticoid-induced osteoporosis (GIOP) under liraglutide treatment, BMD and bone microarchitecture is improved, with reductions in BTMs such as Tartrate-resistant acid phosphatase type 5b (TRACP-5b) and CTX, and increases in ALP and OPG. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de 56 indivíduos com diabetes (idade média: 63 anos) mostrou que o liraglutídeo na dose de 1,8 mg não afetou o metabolismo ósseo, apesar de uma redução no peso corporal. Another randomized controlled study of 37 women with obesity (mean age 46 years, BMI 34kg/m2) who lost 12% of body weight after a 12-week low-calorie diet and were subsequently randomized to placebo or liraglutide at a dose of 1.2 mg, found that liraglutide increased P1NP levels by 16%, highlighting its positive effects on bone metabolism following weight loss. No entanto, dados clínicos sobre os efeitos do liraglutídeo no metabolismo ósseo são limitados. Em relação à Tirzepatide, a perda de peso pronunciada de sua administração parece ter um efeito neutro na massa óssea e na microarquitetura em camundongos diabéticos, sem alterações significativas no BTMS. No entanto, não há dados clínicos atualmente disponíveis sobre o efeito de Tirzepatide no metabolismo ósseo. A preocupação, no entanto, é que a combinação de GLP-1 e GIP, que leva a uma maior perda de peso, pode ter um impacto diferente no metabolismo ósseo do que apenas os agonistas do GLP-1.

Necessidade/ originalidade Os estudos humanos disponíveis em populações com diabetes e obesidade são limitados, com a maioria atingindo uma dose máxima de liraglutídeo em 1,8 mg por dia e não resultando em associações significativas de perda de peso com o metabolismo ósseo. Não há estudos em humanos com Tirzepatide em relação ao seu impacto no metabolismo ósseo.

A necessidade e a originalidade do estudo reside no fato de que nenhuma pesquisa anterior investigou os efeitos do Tirzepatide (em doses máximas de 10 a 15 mg semanalmente) e liraglutida (na dose de 3 mg por dia) nos parâmetros de composição corporal e no metabolismo ósseo em indivíduos com obesidade.

O objetivo do presente estudo é investigar os possíveis efeitos diferenciais do tirzepatida versus liraglutídeo nos parâmetros de composição de renovação óssea e composição corporal em pacientes que vivem com obesidade e exploram a associação com diferenças na magnitude da perda de peso e nos diferentes mecanismos de ação (agonismo do GLP-1 versus GIP/GLP-1 Synergy).

Primário - Objetivos:

1. Avaliar o impacto do Tirzepatide no status de rotatividade óssea e densidade mineral óssea em pacientes com obesidade.
2. Avaliar os efeitos do liraglutídeo no status de rotatividade óssea e densidade mineral óssea em pacientes com obesidade.
3. Para comparar as alterações no metabolismo ósseo nos 2 grupos de intervenção, após ajustes para as diferenças na perda de peso.

Secundário - Objetivos:

1. Avaliar o impacto do Tirzepatide nos parâmetros de composição corporal em pacientes com obesidade.
2. Avaliar os efeitos do liraglutídeo nos parâmetros de composição corporal em pacientes com obesidade.
3. Para comparar as alterações nos parâmetros de composição corporal nos 2 grupos de intervenção, após ajustes para as diferenças na perda de peso.

Significado do estudo/ relevância clínica Esta pesquisa fornecerá dados valiosos sobre os efeitos dos medicamentos para perda de peso na saúde óssea e na composição corporal em indivíduos que vivem com obesidade. Os resultados podem influenciar as diretrizes da prática clínica e as abordagens terapêuticas no gerenciamento da obesidade e suas complicações associadas.

Metodologia

1. Desenho do estudo:

   Estudo de coorte de observação aberta

2. Critérios de inclusão-participantes:

   Adultos com mais de 30 anos com IMC ≥40 kg/m²

3. Critérios de exclusão:

   • Diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) e diabetes mellitus tipo 1 (T1DM)
   • Doença renal crônica
   • Insuficiência hepática
   • Insuficiência cardíaca
   • Coexistência de malignidade
   • Cirurgia bariátrica ou gastrointestinal anterior envolvendo desvio intestinal
   • Hipo/hipertireoidismo não controlado
   • Hipo/hiperparatireoidismo não controlado
   • Gravidez e lactação
   • Fratura recente (dentro de 2 anos)
   • Doenças ósseas metabólicas raras (por exemplo, doença de Paget de osso, displasia fibrosa, osteopetrose)
   • Artrite inflamatória
   • Medicamentos que podem afetar marcadores ósseos: agentes ósseos anabólicos, agentes antiresortivos, agentes antiandrogênicos, antagonistas da vitamina K, agentes antipsicóticos, contraceptivos, glicocorticóides (oral), metotrexato, tiazidas, aromatase inibidores etc.
   • Anemia hemolítica

   Pacientes que serão considerados elegíveis para o estudo e assinarão o formulário de consentimento informado será submetido ao seguinte protocolo de pesquisa.

4. O processo passo a passo do estudo visita 1 documentação da história médica e medição de parâmetros antropométricos (altura, peso, IMC, relação cintura-quadril, índice de cintura / altura).

   Avaliação do Questionário SARC-F, Pesquisa de Saúde de Formulário Curto 36 (SF-36) e Escala de Estresse Percebida-14 Item (PSS-14) (validado para a população grega).

   Análise de impedância bioelétrica (BIA) Taxa metabólica em repouso (RMR). Força de aderência, teste de suporte de cadeira e velocidade da marcha. DXA em três locais esqueléticos (coluna lombar e ambos os quadris), cálculo do escore ósseo trabecular (TBS) e varredura de corpo inteiro.

   Amostragem de sangue*. Dieta hipocalórica projetada pela mesma equipe alimentar, fornecendo uma ingestão de energia de 20 a 30% abaixo do gasto total de energia, conforme estimado a partir da taxa metabólica em repouso e recomendações de exercício.

   Os pacientes então receberão liraglutide ou tirzepatida com base em sua discrição e sua escolha de médicos tratando.

   Estimativa semanal de cada participante do grupo A -liraglutídeo para avaliar o potencial de um aumento de dose a partir de uma dose inicial de 0,6 mg por dia, com aumentos incrementais de 0,6 mg, até a dose máxima tolerada, com uma dose alvo máxima de 3 mg por dia.

   Estimativa mensal de cada paciente do grupo B -Tirzepatide para avaliar o potencial de um aumento de dose, a partir de uma dose inicial de 2,5 mg semanalmente, até a dose máxima tolerada, com uma dose máxima de 10 a 15 mg por semana.

   Visite 2-A seguir na documentação do histórico médico do 3º mês e medição de parâmetros antropométricos (altura, peso, IMC, relação cintura-quadril, índice de cintura para altura).

   Bia. Força de aderência, teste de suporte de cadeira e velocidade da marcha. Amostragem de sangue*. Os pacientes continuam recebendo liraglutide ou tirzepatide. Monitorando a adesão ao programa de dieta e exercício com base nos relatórios do paciente.

   Visite 3-Follow Up no 6º mês de documentação da história médica e medição de parâmetros antropométricos (altura, peso, IMC, relação cintura-quadril, relação cintura / altura).

   Avaliação do questionário SARC-F, SF-36 Health Survey e PSS-14 (35) (validado para a população grega).

   Bia. Rmr. Força de aderência, teste de suporte de cadeira e velocidade da marcha. DXA em três locais esqueléticos (coluna lombar e ambos os quadris), cálculo de TBs e varredura de corpo inteiro.

   Amostragem de sangue*. Os pacientes continuam recebendo liraglutide ou tirzepatide. Monitorando a adesão ao programa de dieta e exercício com base nos relatórios do paciente.

   * Blood sampling for the determination of CTX, P1NP, TRAPC5b, OC, calcium, phosphate, albumin, ALP, parathyroid hormone (PTH), 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], insulin-like growth factor 1 (IGF1), adiponectin, leptin, and insulin will be conducted during the morning hours between 8 and 10 a.m., following Um período de jejum de 8 horas e evitar exercícios extenuantes no dia anterior. Para mulheres na pré -menopausa, a amostragem sanguínea será realizada durante a fase folicular do ciclo menstrual, com base na história menstrual do paciente.

5. Estudo terminais:

   • O endpoint primário é investigar alterações comparativas no marcador de reabsorção óssea CTX aos 3 meses com liraglutide vs tirzepatide.

   • Os pontos de extremidade secundários incluem:

     1. Mudanças no peso corporal e IMC aos 6 meses
     2. Parâmetros de DMO e de composição corporal medidos por varredura DXA na linha de base e após 6 meses de intervenção.

6. Análise de dados:

   • A análise estatística será realizada usando ANOVA para comparação entre os grupos. A correlação com alterações nos índices de peso e metabolismo ósseo também será avaliada usando análise de regressão.
7. Cálculo do tamanho da amostra O cálculo do tamanho da amostra para este estudo foi baseado na mudança menos significativa (LSC) do telopeptídeo C-terminal do marcador de colágeno tipo I (CTX) no soro aos três meses. Usando esse limiar, os pesquisadores determinaram que um total de 32 pacientes por braço seria necessário para obter poder estatístico adequado (80% de poder estatístico (falso negativo), erro de 5% (falso positivo). Com a taxa de abandono prevista de 10%, cerca de 36 participantes/ por grupo devem ser randomizados, garantindo poder suficiente para detectar alterações significativas nos níveis de CTX, considerando a variabilidade potencial na resposta do biomarcador.
8. Centros de recrutamento Laikο Hospital Geral, Atenas Atenas Medical Center Sotiria Hospital Geral 251 HELLIC AIR AIR FORTE & VA Hospital Geral Evangelismos Hospital

9. Protocolo para coleta de amostras e processamento de jejum Status: As amostras de sangue são coletadas após um jejum durante a noite. Exercício vigoroso é evitado no dia anterior à coleta de amostras.

   Timing da coleção: As amostras são coletadas entre as 7:30 e as 10:00 da manhã. Tipo de amostra: São utilizados soro e plasma EDTA. Processamento da amostra: As amostras são centrifugadas imediatamente e o soro e o plasma separados e armazenados em alíquotas. A hemólise é evitada durante o manuseio.

   Condições de armazenamento: As amostras são armazenadas a ≤-20 ° C até a análise. Para armazenamento a longo prazo superior a três meses para CTX-I e seis meses para PINP, as amostras são mantidas a ≤-70 ° C.

   Descongelamento e preparação: As amostras descongeladas são misturadas mixadas por inversão antes da análise. A centrifugação é realizada para remover partículas quando necessário.

   Consistência no monitoramento: o mesmo tipo de amostra e condições de manuseio idênticas são mantidas para o monitoramento dos pacientes.

   Análise em lote de amostras seriais: As amostras seriais são congeladas e analisadas coletivamente dentro do mesmo lote.

10. Ética O estudo será revisado e aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Geral de Laiko de Atenas e pelo Comitê de Ética da Escola de Medicina da Universidade Nacional e Kapodistrian de Atenas, antes da iniciação. Ele será realizado em conformidade com os princípios éticos descritos na declaração de Helsinque, garantindo a proteção dos direitos, segurança e bem-estar dos participantes. Todos os participantes fornecerão consentimento informado antes da inscrição, e o estudo aderirá a todas as diretrizes regulatórias e institucionais relevantes para a pesquisa clínica.
11. Recursos de processamento:

1. Linha do tempo: recrutamento: 6 meses; pode ser estendido até 12 meses Análise de dados: 3 meses de autoria: pelo menos 2 anos

2. Orçamento: Um orçamento detalhado será preparado, cobrindo custos de pessoal, testes de laboratório, incentivos dos participantes e análise de dados.

Conclusão:

Esta pesquisa tem como objetivo preencher a lacuna no conhecimento sobre como diferentes intervenções para a obesidade afetam o metabolismo ósseo, o que é crucial para o desenvolvimento de protocolos abrangentes de tratamento para pessoas que vivem com obesidade.