Tirzepatide vs Liraglutyd w kości (TiLi-BONE)

Tytuł badania porównawcze badanie zmian składu ciała i markerów obrotów kości u osób z otyłością po leczeniu tirzepatydem a liraglutydem. Prospektywne badanie kohortowe.

Hipoteza badań:

Badacze hipotezują, że leczenie tirzepatydem a liraglutydem da wyraźny wpływ na markery obrotu kości i skład ciała, niezależnie od wielkości utraty masy ciała z powodu różnych mechanizmów działania cząsteczkowego.

Słowa kluczowe otyłość, metabolizm kości, skład ciała, beztłuszczowa masa, masa tłuszczowa, masa tłuszczowa, tirzepatyd, liraglutyd, CTX, P1NP, TRAP5B

Wprowadzenie otyłość jest rosnącą globalnym problemem zdrowotnym związanym z różnymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym nadciśnieniem, cukrzycą, zespołem metabolicznym, bezalkoholowym chorobą wątroby tłuszczowej, bezdechem sennym i ostatecznie zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. Otyłość jest również związana z osteoporozą i wysokim ryzykiem złamań kruchości. Jednak związek ten pozostaje złożony, ponieważ obejmuje wiele czynników, w tym obciążenie mechaniczne z masy ciała, rodzaj i rozkład tkanki tłuszczowej, nierównowagi w spożyciu składników odżywczych oraz szeroką gamę cytokin (adipokin) i hormonów wydzielanych przez tkankę tłuszczową. Z drugiej strony szybka i znaczna utrata masy ciała wiąże się ze znacznym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (BMD), osteomalacji i zwiększonym ryzykiem złamań kruchości. Ocena stanu obrotu kości można niezawodnie ocenić za pomocą krążących poziomów markerów obrotu kości (BTM), takich jak markery resorpcji kości C-końcowe telopeptyd typu I (CTX), a markery kwasowe, takie jak pruktaza typu 1-oporna na wadę, taką jak producenta, taka, jak Proclagening typu 1-n-terminowego). Propeptid (P1NP). Badania kliniczne wykazały, że utrata masy ciała indukowana dietą wiąże się z pogorszeniem metabolizmu kości, na co wskazują zmiany w pomiarach BMD w zakresie promieniowania rentgenowskiego (DXA). Ponadto wiadomo, że zarządzanie otyłością przez bariatryczne, zwłaszcza złamania chirurgiczne, zwiększają ryzyko złamań po dwóch latach po operacji. Zabiegi odchudzające, takie jak liraglutyd, pierwszy agonista receptora peptyd-1 peptyd-1 (GLP-1), zatwierdzony do otyłości, oraz zatwierdzony przez dyrynotropowy agonistę insulinotropową (GLP-), a także agonistę insulinotropową (GIP), a także agencja leczenia insulinotropowego (GIP). Skuteczność w zarządzaniu wagą, ale ich wpływ na metabolizm kości nie jest w pełni zrozumiany. Podawanie liraglutydów u myszy z cukrzycą poprawia zdrowie kości, zmieniając poziomy BTMS CTX, osteoprotegeryny (OPG), osteokalcyny (OC), fosfatazy alkalicznej (ALP) i procollagenu N-końcowego propeptydu (P1NP), zmniejszając liczbę osteoklastów i poprawianie architektury Bone. Podobnie w modelach myszy z osteoporozą indukowaną glukokortykoidami (GIOP) przy obróbce liraglutydowej, mikroarchitekturze BMD i kości ulegają poprawie, wraz ze zmniejszeniem BTM, takim jak oporne na warstwa kwasowe fosfataza typu 5B (TRACP-5B) i CTX oraz zwiększa się ALP i Opg. Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne 56 osób z cukrzycą (średni wiek: 63 lata) wykazało, że liraglutyd w dawce 1,8 mg nie wpłynął na metabolizm kości pomimo zmniejszenia masy ciała. Kolejne randomizowane kontrolowane badanie 37 kobiet z otyłością (średni wiek 46 lat, BMI 34 kg/m2), które straciły 12% masy ciała po 12-tygodniowej diecie niskiej kalorycznej, a następnie zostały losowo przydzielone do efektów pozytywnych lub liraglutydu po stracie poziomu 1,2 mg. Niemniej jednak dane kliniczne dotyczące wpływu liraglutydu na metabolizm kości są ograniczone. W odniesieniu do dziew, wyraźna utrata masy ciała z jego podawania wydaje się mieć neutralny wpływ na masę kości i mikroarchitekturę u myszy z cukrzycą, bez istotnych zmian w BTMS. Jednak obecnie nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące wpływu tirzepatydu na metabolizm kości. Niepokoi polega jednak na tym, że połączenie GLP-1 i GIP, co prowadzi do większej utraty wagi, może mieć inny wpływ na metabolizm kości niż same agonistów GLP-1.

Konieczność/ oryginalność Dostępne badania na ludziach w populacjach z cukrzycą i otyłością są ograniczone, przy czym większość osiąga maksymalną dawkę liraglutydu w 1,8 mg dziennie i nie powoduje znacznych powiązań utraty wagi z metabolizmem kości. Nie ma badań na ludziach z dziewą dotyczącą jego wpływu na metabolizm kości.

Konieczność i oryginalność badania polega na tym, że żadne wcześniejsze badania nie badały skutków tirzepatydu (przy maksymalnych dawkach 10-15 mg tygodnia) i liraglutydu (w dawce 3 mg dziennie) na parametry składu ciała i metabolizm kości u osób z otyłością.

Celem niniejszego badania jest zbadanie potencjalnych różnicowych skutków tirzepatydu w porównaniu z liraglutydem na status obrotu kości i parametry składu ciała u pacjentów żyjących z otyłością i badanie związku z różnicami w wielkości utraty masy ciała i różnymi mechanizmami działania (Agonizm GLP-1 w porównaniu z GIP/GLP-1 Synergy).

Podstawowe - cele:

1. Aby ocenić wpływ tirzepatydu na stan obrotu kości i gęstość minerału kości u pacjentów z otyłością.
2. Aby ocenić wpływ liraglutydu na stan obrotu kości i gęstość minerału kości u pacjentów z otyłością.
3. Aby porównać zmiany metabolizmu kości w 2 grupach interwencyjnych, po korekt różnic w utraty masy ciała.

Wtórne - Cele:

1. Aby ocenić wpływ tirzepatydu na parametry składu ciała u pacjentów z otyłością.
2. Aby ocenić wpływ liraglutydu na parametry składu ciała u pacjentów z otyłością.
3. Aby porównać zmiany parametrów składu ciała w 2 grupach interwencyjnych, po korekcie różnic w utraty masy ciała.

Znaczenie badania/ znaczenie kliniczne Badanie to dostarczą cennych danych dotyczących wpływu leków odchudzających na zdrowie kości i skład ciała u osób żyjących z otyłością. Odkrycia mogą wpływać na wytyczne praktyki klinicznej i podejścia terapeutyczne w zarządzaniu otyłością i powiązanymi z nimi powikłaniami.

Metodologia

1. Projekt badania:

   Otwarty obserwacyjny badanie kohortowe

2. Kryteria włączenia uczestników:

   Dorośli w wieku powyżej 30 lat z BMI ≥40 kg/m²

3. Kryteria wykluczenia:

   • Cukrzyca typu 2 (T2DM) i cukrzyca typu 1 (T1DM)
   • Przewlekła choroba nerek
   • Niepowodzenie wątroby
   • Niewydolność serca
   • Współistnienie złośliwości
   • Poprzednia chirurgia bariatryczna lub przewodu pokarmowego obejmująca obejście jelitowe
   • Niekontrolowany hipo/nadczynność tarczycy
   • Niekontrolowany hipo/nadczynność przytarczyc
   • Ciąża i laktacja
   • Ostatnie złamanie (w ciągu 2 lat)
   • Rzadkie metaboliczne choroby kości (np. Choroba pagetowa kości, dysplazja włóknisty, osteopetoza)
   • Zapalne zapalenie stawów
   • Leki, które mogą wpływać na markery kostne: środki-anaboliczne kości, środki przeciwzorodowe, środki antyandeniczne, antagoniści witaminy K, środki przeciwpsychotyczne, środki antykoncepcyjne, glukokortykoidy (doustne), metotreksat, tiazydy, inhibitory aromatazy ETC)
   • Niedokrwistość hemolityczna

   Pacjenci, którzy zostaną uznani za kwalifikujących się do badania i podpiszą formularz świadomej zgody, przejdą następujący protokół badawczy.

4. Proces krok po kroku w badaniu odwiedza 1 dokumentację historii medycznej i pomiar parametrów antropometrycznych (wysokość, waga, BMI, stosunek talii do bioder, stosunek talii do wysokości).

   Ocena kwestionariusza SARC-F, krótkiego 36 (SF-36) badań zdrowotnych i postrzeganej skali stresu-14 pozycji (PSS-14) (zatwierdzony dla populacji greckiej).

   Bioelektryczna analiza impedancji (BIA) spoczynkowa szybkość metaboliczna (RMR). Siła przyczepności, test stojaka krzesła i prędkość chodu. DXA w trzech miejscach szkieletowych (kręgosłup lędźwiowy i oba biodra), obliczanie wyniku kości beleczkowej (TBS) i skanu całego ciała.

   Próbkowanie krwi*. Dieta hipokaloryczna zaprojektowana przez ten sam zespół dietetyczny, zapewniając spożycie energii 20–30% poniżej całkowitego wydatku energii, jak oszacowano na podstawie spoczynkowej stawki metabolicznej i zaleceń związanych z ćwiczeniami.

   Następnie pacjenci otrzymają przepisane liraraglutyd lub dziew oparta na ich dyskrecji i wyborze lekarza leczenia.

   Cotygodniowe oszacowanie każdego uczestnika z grupy liraglutydowej grupy A w celu oceny potencjału wzrostu dawki, zaczynając od początkowej dawki 0,6 mg dziennie, przy przyrostowym wzroście 0,6 mg, do maksymalnej tolerowanej dawki, z maksymalną docelową dawką 3 mg dziennie.

   Comiesięczne oszacowanie każdego pacjenta z grupy grupy B - tirzepatydowej w celu oceny potencjału wzrostu dawki, zaczynając od początkowej dawki 2,5 mg tygodnia, aż do maksymalnej tolerowanej dawki, z maksymalną dawką docelową 10-15 mg tygodniowo.

   Odwiedź 2-podsumowując w trzecim miesiącu dokumentacja historii medycznej i pomiar parametrów antropometrycznych (wysokość, waga, BMI, stosunek talii do bioder, stosunek wysokości do wysokości).

   Bia. Siła przyczepności, test stojaka krzesła i prędkość chodu. Próbkowanie krwi*. Pacjenci nadal otrzymują liraglutyd lub dziew. Monitorowanie przestrzegania programu diety i ćwiczeń na podstawie raportów pacjenta.

   Odwiedź 3-metody w 6. miesiącu dokumentacja historii medycznej i pomiar parametrów antropometrycznych (wysokość, waga, BMI, stosunek talii do bioder, stosunek talii do wysokości).

   Ocena kwestionariusza SARC-F, SF-36 Health Survey i PSS-14 (35) (zatwierdzony dla populacji greckiej).

   Bia. RMR. Siła przyczepności, test stojaka krzesła i prędkość chodu. DXA w trzech miejscach szkieletowych (kręgosłup lędźwiowy i oba biodra), obliczenia TBS i skanowania całego ciała.

   Próbkowanie krwi*. Pacjenci nadal otrzymują liraglutyd lub dziew. Monitorowanie przestrzegania programu diety i ćwiczeń na podstawie raportów pacjenta.

   * Pobieranie próbek krwi w celu oznaczania CTX, P1NP, TRAPC5B, OC, WAPIUM, FOSHOFANT, Albuminy, ALP, hormonu przytarczyc (PTH), 25-hydroksywitaminy D [25 (OH) D], czynnik wzrostu podobny do insuliny 1 (IgF1), adiponektyna, letyna, a insulina zostaną przeprowadzone podczas godzin 8 i 10.. 8-godzinny okres postu i unikanie uciążliwych ćwiczeń poprzedniego dnia. W przypadku kobiet przedmenopauzalnych pobieranie próbek krwi będzie przeprowadzane podczas fazy pęcherzykowej cyklu menstruacyjnego, w oparciu o historię menstruacyjnej pacjenta.

5. Punkty końcowe badań:

   • Podstawowym punktem końcowym jest zbadanie zmian porównawczych markera resorpcji kości CTX po 3 miesiącach z liraraglutydem vs tylko urzepatyd.

   • Wtórne punkty końcowe obejmują:

     1. zmiany masy ciała i BMI po 6 miesiącach
     2. Parametry BMD i składu ciała mierzone przez skan DXA na początku i po 6 miesiącach interwencji.

6. Analiza danych:

   • Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu ANOVA do porównania grup. Korelacja ze zmianami wskaźników masy i metabolizmu kości zostanie również oceniona za pomocą analizy regresji.
7. Obliczenie wielkości próbki Obliczenie wielkości próby dla tego badania oparło się na najmniej znaczącej zmianie (LSC) C-końcowego markera telopeptydu kolagenu typu I (CTX) w surowicy po trzech miesiącach. Stosując ten próg, badacze ustalili, że w sumie 32 pacjentów na ramię byłoby wymagane do osiągnięcia odpowiedniej mocy statystycznej (80% mocy statystycznej (fałszywie ujemny), 5% błędu (fałszywie dodatni). Przy przewidywanej tempie rezygnacji wynoszącej 10%, powinno być randomizowane około 36 uczestników/ na grupę, zapewniając wystarczającą moc do wykrycia znaczących zmian poziomów CTX, jednocześnie uwzględniając potencjalną zmienność odpowiedzi biomarkera.
8. Centra rekrutacyjne Laikο General Hospital, Athens Athens Medical Center Sotiria General Hospital 251 Hellenic Air Force & VA General Hospital Evangelimos Hospital

9. Protokół zbierania i przetwarzania próbek Status postu: Próbki krwi są zbierane po nocnym poście. Energiczne ćwiczenia unika się dnia przed pobraniem próbek.

   Czas kolekcji: próbki są pobierane między 7:30 a 10:00 rano Typ próbki: stosuje się plazmę surowicy i EDTA. Przetwarzanie próbek: Próbki są odwirowane natychmiast, a surowica i plazma rozdzielono i przechowywane na porcje. Podczas obchodzenia się unika się hemolizy.

   Warunki przechowywania: Próbki są przechowywane w ≤-20 ° C do analizy. W przypadku długoterminowego przechowywania przekraczających trzy miesiące dla CTX-I i sześciu miesięcy dla PINP, próbki przechowywane są w ≤-70 ° C.

   Rozmondywanie i przygotowanie: Próbki rozmrożone są dokładnie mieszane przez inwersję przed analizą. Odwirowanie jest wykonywane w celu usunięcia cząstek w razie potrzeby.

   Spójność w monitorowaniu: W przypadku monitorowania pacjentów utrzymywane są ten sam rodzaj próbki i identyczne warunki obsługi.

   Analiza partii próbek szeregowych: Próbki szeregowe są zamrożone i analizowane zbiorowo w ramach tej samej partii.

10. Etyka Badanie zostanie przeglądane i zatwierdzone przez Komitet Etyki Laiko General Hospital of Ateny oraz Komitet Etyki Szkoły Medycznej Uniwersytetu Krajowego i Kapodistriańskiego w Atenach, przed inicjacją. Zostanie ono przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej, zapewniając ochronę praw, bezpieczeństwa i dobrego samopoczucia uczestników. Wszyscy uczestnicy wyrażą świadomą zgodę przed rejestracją, a badanie będzie zgodne z wszystkimi odpowiednimi wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi badań klinicznych.
11. Możliwości przetwarzania:

1. Oś czasu: rekrutacja: 6 miesięcy; Można rozszerzyć do 12 miesięcy Analiza danych: 3 miesiące autorstwo: co najmniej 2 lata

2. Budżet: Przygotowany zostanie szczegółowy budżet, obejmujący koszty personelu, testy laboratoryjne, zachęty uczestników i analizę danych.

Wniosek:

Badania te mają na celu wypełnienie luki w wiedzy na temat tego, w jaki sposób różne interwencje dotyczące otyłości wpływają na metabolizm kości, co jest kluczowe dla opracowania kompleksowych protokołów leczenia dla osób żyjących z otyłością.