Tunlametinib + AG + Cetuximab β som første-linje terapi for fremskreden bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

1. Underskrivelse af et skriftligt informeret samtykkeformular før indskrivning;
2. Alder > 18 år, både mænd og kvinder er berettigede;
3. Patienter med histologisk eller patologisk bekræftet fremskreden bugspytkirtelkræft;
4. Ingen tidligere systemisk behandling;
5. Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1-vurdering;
6. ECOG Performance Status: 0-1;
7. Forventet overlevelse over 12 uger;

8. Hovedorganfunktion opfylder følgende krav:

   • Blodbillede: Neutrofiler ≥ 1,5 × 10⁹/L; Trombocytter ≥ 100 × 10⁹/L; Hæmoglobin ≥ 90 g/L; Opretholdelse af disse hæmatologiske parametre uden G-CSF, trombocyt-transfusion, TPO-infusion, blodtransfusion eller erytropoietin-støtte i 14 dage før første dosis.
   • Lever- og nyrefunktion: Serumkreatinin (SCr) ≤ 1,5 gange øvre grænseværdi (ULN) eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel); Total bilirubin (TBIL) ≤ 3 gange ULN; Aspartat-aminotransferase (AST) eller alanin-aminotransferase (ALT) ≤ 5 gange ULN; Urinprotein <2+; hvis urinprotein ≥2+, skal 24-timers urinprotein-kvantificering vise protein ≤1g;
   • Kreatinkinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normal koagulationsfunktion uden aktiv blødning eller trombotiske lidelser: International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktiveret Partial Tromboplastin Tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin Tid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Ikke-kirurgisk steriliseret eller kvindelige patienter i den fertile alder skal bruge én medicinsk godkendt præventionsmetode (f.eks. spiral, p-pille, kondom) under studiebehandlingen og i 3 måneder efter behandlingen. Ikke-kirurgisk steriliseret fertile kvindelige patienter skal have negative serum- eller urin-hCG-tests inden for 7 dage før studieindtræden og må ikke amme. Mandlige deltagere, der ikke er kirurgisk steriliseret eller i den reproduktive alder, skal acceptere at bruge én medicinsk godkendt præventionsmetode med deres partner under studiebehandlingsperioden og i 3 måneder efter studiebehandlingsperioden.
11. I stand til at indtage oral medicin;
12. Deltageren deltager frivilligt i dette studie, viser god compliance og samarbejder med sikkerheds- og overlevelsesopfølgning.

Eksklusionskriterier:

1. Kendte kontraindikationer, der påvirker undersøgers valg af terapeutisk middel (som angivet i den seneste indlægsseddel)
2. Modtagelse af anden eksperimentel behandling inden for 4 uger før studiebehandlingsstart;
3. Gennemgået større kirurgi (undtagen biopsi, mindre ambulante procedurer som f.eks. placering af vaskulær adgang) eller oplevet alvorlig traume inden for 4 uger før første dosis, eller planlagt større kirurgi inden for 30 dage efter første dosis (som bestemt af undersøgeren);
4. Tidligere modtagelse af anti-EGFR monoklonale antistoffer, EGFR tyrosinkinasehæmmere eller andre EGFR-målrettede terapier (f.eks. cetuximab, nintedanib, panitumumab);
5. Tilstedeværelse af klinisk symptomatiske tredjerumsudtrædelser, der ikke kan kontrolleres med dræn eller andre metoder (f.eks. massiv pleural effusion eller ascites);
6. Symptomatiske eller ubehandlede hjerne-metastaser, leptomeningeal-metastaser eller rygmarvskompression, undtagen asymptomatiske hjerne-metastaser (dvs. ingen progressive CNS-symptomer tilskrevet hjernelæsioner, ingen brug af kortikosteroider eller antiepileptika, og billeddannende bekræftelse af stabil sygdom i ≥4 uger); Patienter, der gennemgår stereotaktisk hjerne-stråleterapi eller kirurgi, kan være berettigede, hvis ingen sygdomsprogression observeres i hjernen over en periode på ≥3 måneder;
7. Hjerteforstyrrelse eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom med ukontrollerede hjertesymptomer eller tilstande, såsom: (1) NYHA klasse II eller højere hjertesvigt; (2) ustabil angina pectoris; (3) hjerteanfald inden for det sidste år; (4) klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier, der kræver behandling eller intervention;
8. Historie eller tilstedeværelse ved screening af nethindesygdom, herunder: retinal veneokklusion (RVO), retinal arterieokklusion, retinal vaskulitis, diabetisk retinopati, hypertensiv retinopati, retinal kapillæropati (Coats sygdom), retinal pigmentepitel-løsning (RPED); Tilstedeværelse af RVO-risikofaktorer ved screening (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, historie om hyperviskositet eller hyperkoagulable syndromer); nethindesygdomme som RPED;
9. Patienter med interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungebetændelse, inklusive klinisk signifikant strålingspneumonitis (dvs. påvirker daglige aktiviteter eller kræver intervention);
10. Kendt aktiv tuberkulose (TB); deltagere mistænkt for aktiv TB skal gennemgå klinisk evaluering for at udelukke det; kendt aktiv syfilisinfektion;
11. Human immundefekt virus (HIV) antistof positiv, syfilis antistof (Anti-TP) positiv, hepatitis C virus (HCV) antistof positiv med HCV RNA positiv, hepatitis B virus overfladeantigen (HBsAg) positiv med HBV DNA positiv (HBsAg positiv kræver yderligere test for HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, eller ≥ 10³ kopier/ml);
12. Historie om kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk intervention (immunmodulatorer eller kirurgi) inden for 12 måneder før behandlingsstart;
13. Kendt historie om akut eller kronisk bugspytkirtelbetændelse inden for 6 måneder før studiebehandlingsstart;
14. Historie om allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation;
15. Ukontrolleret aktiv infektionssygdom, der kræver intravenøse antibiotika, antimykotika eller antivirale midler inden for 2 uger før første dosis, eller uforklarlig feber >38,5°C under screening/før første dosis;
16. Ukorrigerbare elektrolyt-abnormaliteter (hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypokalciæmi bekræftet af blodbiokemi);
17. Tidligere eller nuværende neuromuskulære lidelser forbundet med forhøjede CK-niveauer (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofier, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi, rhabdomyolyse-syndrom);
18. Arterielle eller venøse tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før første administration, såsom cerebrovaskulære ulykker (inklusive forbigående iskæmiske anfald, cerebral blødning, cerebral infarkt), dyb venetrombose og lungeemboli;
19. Tilstedeværelse af spiserør- eller mavevaricer, alvorlige ulcerationer, ulægte sår, gastrointestinal perforation, abdominal fistel, intraabdominalt abscess, eller historie om akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før første administration; forekomst af hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 6 måneder før første administration; akut eksacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 1 måned før første administration;
20. Grad 3 blødningshændelser som defineret af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) inden for 4 uger før første dosis;
21. Historie om alvorlig blødningstendens eller koagulationsforstyrrelser; screeningsbilleddannelse viser tumoromgivelse af større blodkar eller betydelig nekrose/kavitation, hvor undersøgeren vurderer, at deltagelse kan udgøre en blødningsrisiko;
22. Nuværende radiografisk eller klinisk evidens for betydelig gastrointestinal obstruktion;
23. Historie om andre maligniteter inden for de sidste 5 år, undtagen for patienter med fuldt helbredt basalcelcarcinom eller pladeepitelcarcinom i huden, cervikalcarcinom in situ, og/eller enhver malignitet, der er helbredt uden tegn på sygdom eller mindst 5 års kontinuerlig sygdom-fri status;
24. Kendt allergi over for ethvert komponent i studielægemidlet;
25. Historie om definerede neurologiske eller psykiske lidelser, inklusive epilepsi og demens;
26. Fejl i at alle relevante antineoplastiske behandlingstoksiciteter genopretter til grad ≤1 (som vurderet pr. NCI CTCAE V5.0) før studielægemiddeladministration;
27. Samtidig brug af andre antineoplastiske midler til samtidig behandling (bisfosfonater til knoglemetastaser er acceptable);
28. Ukontrollerede samtidige tilstande, inklusive men ikke begrænset til alvorlig diabetes mellitus (fastende blodsukker > 250 mg/dl eller 13,9 mmol/L) eller andre alvorlige sygdomme, der kræver systemisk behandling;
29. Modtager af levende eller svækkede vacciner inden for 4 uger før første dosis (Bemærk: Hvis indskrevet, må deltagere ikke modtage levende vacciner under studiebehandling eller inden for 30 dage efter sidste studielægemiddeldosis);
30. Positive graviditetstestresultater i præmenopausale kvindelige deltagere (postmenopausale kvindelige deltagere skal have været amenorré i mindst 12 måneder for at betragtes som ikke-fertile); deltagere i den reproduktive alder (inklusive kvindelige partnere af mandlige deltagere), der sandsynligvis bliver gravide, ammer eller er uvillige til at bruge effektiv prævention under studieperioden og i mindst 30 dage efter sidste dosis af studielægemiddel;
31. Patienter, der i øjeblikket modtager intravenøse eller orale lægemidler, der er forbudt af protokollen på grund af deres effekt på CYP-isoenzyner (stærke induktorer eller hæmmere af CYP2C9 og CYP3A4) og ikke kan afbrydes mindst en uge før studiebehandlingsstart og gennem hele studieperioden; patienter, der tager smalt terapeutisk indeks lægemidler metaboliseret via CYP1A2;
32. Uevne til at synkekapsler, eller refraktær kvalme og opkastning, malabsorption, ekstrahepatisk galdeomledning, eller betydelig resection af tyndtarm, der kan forringe tilstrækkelig absorption af studielægemidlet;
33. Andre omstændigheder, der anses for uegnede til inklusion af undersøgeren. For eksempel familiære eller sociale faktorer, der kan kompromittere deltagerens sikkerhed eller indsamling af data og prøver.