Tunlametinib + AG + Cetuximab β como Terapia de Primeira Linha para Cancro do Pâncreas Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Assinatura de um formulário de consentimento informado por escrito antes da inscrição;
2. Idade > 18 anos, elegíveis homens e mulheres;
3. Pacientes com cancro pancreático avançado confirmado histológica ou patologicamente;
4. Sem terapêutica sistémica prévia;
5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a avaliação RECIST v1.1;
6. Estado de Performance ECOG: 0-1;
7. Sobrevivência esperada superior a 12 semanas;

8. Função dos principais órgãos cumprindo os seguintes requisitos:

   • Hemograma: Neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L; Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L; Manutenção destes parâmetros hematológicos sem suporte de G-CSF, transfusão de plaquetas, infusão de TPO, transfusão de sangue ou eritropoietina durante 14 dias antes da primeira dose.
   • Função Hepática e Renal: Creatinina sérica (SCr) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Bilirrubina total (TBIL) ≤ 3 vezes o ULN; Níveis de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5 vezes o ULN; Proteína urinária <2+; se proteína urinária ≥2+, a quantificação de proteína urinária de 24 horas deve mostrar proteína ≤1g;
   • Creatina quinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Função de coagulação normal sem hemorragia ativa ou distúrbios trombóticos: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Pacientes do sexo feminino não esterilizadas cirurgicamente ou com potencial de engravidar devem usar um método contracetivo medicamente aprovado (por exemplo, dispositivo intrauterino, contracetivo oral, preservativo) durante o tratamento do estudo e durante 3 meses após o tratamento. Pacientes do sexo feminino não esterilizadas cirurgicamente com potencial de engravidar devem ter testes de hCG sérico ou urinário negativos dentro de 7 dias antes da entrada no estudo e não devem estar a amamentar. Sujeitos do sexo masculino não esterilizados cirurgicamente ou em idade reprodutiva devem concordar em usar um método contracetivo medicamente aprovado com a sua parceira durante o período de tratamento do estudo e durante 3 meses após o período de tratamento do estudo.
11. Capacidade de tomar medicação oral;
12. O sujeito participa voluntariamente neste estudo, demonstra boa adesão e coopera com o seguimento de segurança e sobrevivência.

Critérios de Exclusão:

1. Contraindicações conhecidas que afetem a escolha do agente terapêutico pelo investigador (conforme as informações de prescrição mais recentes)
2. Receção de qualquer outro tratamento experimental dentro de 4 semanas antes do início da dose do estudo;
3. Submeter-se a cirurgia maior (excluindo biópsia, procedimentos menores em ambulatório como colocação de acesso vascular) ou sofrer trauma grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose, ou ter cirurgia maior programada dentro de 30 dias após a primeira dose (conforme determinado pelo investigador);
4. Receção prévia de anticorpos monoclonais anti-EGFR, inibidores da tirosina quinase EGFR ou outras terapias dirigidas ao EGFR (por exemplo, cetuximab, nintedanib, panitumumab);
5. Presença de efusões de terceiro espaço clinicamente sintomáticas incontroláveis por drenagem ou outros métodos (por exemplo, derrame pleural maciço ou ascite);
6. Metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas, metástases leptomeníngeas ou compressão da medula espinhal, exceto para metástases cerebrais assintomáticas (ou seja, sem sintomas progressivos do SNC atribuíveis a lesões cerebrais, sem necessidade de corticosteroides ou fármacos antiepiléticos, e confirmação por imagem de doença estável por ≥4 semanas); Pacientes submetidos a radioterapia cerebral estereotáxica ou cirurgia podem ser elegíveis se não for observada progressão da doença no cérebro durante um período de ≥3 meses;
7. Insuficiência cardíaca ou doença cardiovascular clinicamente significativa com sintomas ou condições cardíacas não controladas, tais como: (1) Insuficiência cardíaca de Classe II ou superior da NYHA; (2) angina instável; (3) enfarte do miocárdio no último ano; (4) arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção;
8. História ou presença no rastreio de doença retiniana, incluindo: oclusão da veia retiniana (OVR), oclusão da artéria retiniana, vasculite retiniana, retinopatia diabética, retinopatia hipertensiva, capilaropatia retiniana (doença de Coats), descolamento do epitélio pigmentar da retina (DEPR); Presença de fatores de risco de OVR no rastreio (por exemplo, glaucoma ou hipertensão ocular não controlada, história de síndromes de hiperviscosidade ou hipercoagulabilidade); doenças da retina como DEPR;
9. Pacientes com doença pulmonar intersticial ou pneumonia intersticial, incluindo pneumonite por radiação clinicamente significativa (ou seja, afetando atividades de vida diária ou requerendo intervenção);
10. Tuberculose pulmonar (TB) ativa conhecida; sujeitos suspeitos de TB ativa devem ser submetidos a avaliação clínica para a excluir; infeção ativa conhecida por sífilis;
11. Anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (VIH), anticorpo da sífilis (Anti-TP) positivo, anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo com ARN do VHC positivo, antigénio de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) positivo com ADN do VHB positivo (HBsAg positivo requer teste adicional para ADN do VHB, ADN do VHB ≥ 200 UI/ml, ou ≥ 10³ cópias/ml);
12. História de doença inflamatória intestinal crónica ou doença de Crohn que requeira intervenção médica (imunomoduladores ou cirurgia) dentro de 12 meses antes do início do tratamento;
13. História conhecida de pancreatite aguda ou crónica dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo;
14. História de transplante de medula óssea alogénico ou transplante de órgãos;
15. Doença infeciosa ativa não controlada que requeira antibióticos, antifúngicos ou antivirais intravenosos dentro de 2 semanas antes da primeira dose, ou febre inexplicável >38,5°C durante o rastreio/antes da primeira dose;
16. Anormalidades eletrolíticas não corrigíveis (hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia confirmadas por bioquímica sanguínea);
17. Distúrbios neuromusculares passados ou atuais associados a níveis elevados de CK (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofias musculares, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, síndrome de rabdomiólise);
18. Eventos tromboembólicos arteriais ou venosos ocorridos dentro de 6 meses antes da primeira administração, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataques isquémicos transitórios, hemorragia cerebral, enfarte cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
19. Presença de varizes esofágicas ou gástricas, úlceras graves, feridas não cicatrizadas, perfuração gastrointestinal, fístula abdominal, abcesso intra-abdominal, ou história de hemorragia gastrointestinal aguda dentro de 6 meses antes da primeira administração; ocorrência de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva dentro de 6 meses antes da primeira administração; exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica dentro de 1 mês antes da primeira administração;
20. Eventos hemorrágicos de Grau 3 conforme definido pelos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI CTCAE v5.0) dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
21. História de tendência grave para hemorragia ou distúrbios de coagulação; imagens de rastreio demonstrando envolvimento tumoral de vasos principais ou necrose/cavitação significativa, onde o investigador considere que a participação pode representar risco de hemorragia;
22. Evidência radiográfica ou clínica atual de obstrução gastrointestinal significativa;
23. História de outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos, exceto para pacientes com carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele completamente curado, carcinoma cervical in situ, e/ou qualquer neoplasia maligna que tenha sido curada sem evidência de doença ou pelo menos 5 anos de estado livre de doença contínuo;
24. Alergia conhecida a qualquer componente do fármaco do estudo;
25. História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos definidos, incluindo epilepsia e demência;
26. Falha na recuperação de todas as toxicidades relevantes do tratamento antineoplásico para Grau ≤1 (conforme avaliado por NCI CTCAE V5.0) antes da administração do fármaco do estudo;
27. Uso concomitante de outros agentes antineoplásicos para terapia concomitante (bifosfonatos para metástases ósseas são aceitáveis);
28. Condições concomitantes não controladas, incluindo, mas não limitadas a, diabetes mellitus grave (glicemia em jejum > 250 mg/dl ou 13,9 mmol/L) ou outras doenças graves que requeiram tratamento sistémico;
29. Receção de vacinas vivas ou atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose (Nota: Se inscritos, os sujeitos não devem receber vacinas vivas durante o tratamento do estudo ou dentro de 30 dias após a última dose do fármaco do estudo);
30. Resultados positivos de teste de gravidez em sujeitos do sexo feminino pré-menopáusicas (sujeitos do sexo feminino pós-menopáusicas devem ter estado amenorreicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas não férteis); sujeitos em idade reprodutiva (incluindo parceiras de sujeitos do sexo masculino) que possam engravidar, estejam a amamentar ou não estejam dispostas a usar contraceção eficaz durante o período do estudo e pelo menos 30 dias após a última dose da medicação do estudo;
31. Pacientes atualmente a receber medicação intravenosa ou oral que seja proibida pelo protocolo devido aos seus efeitos nas isoenzimas CYP (indutores ou inibidores fortes de CYP2C9 e CYP3A4) e não possam ser descontinuadas pelo menos uma semana antes do início do tratamento do estudo e durante todo o período do estudo; pacientes a tomar medicamentos de índice terapêutico estreito metabolizados via CYP1A2;
32. Incapacidade de engolir cápsulas, ou náuseas e vómitos refratários, má absorção, desvio biliar extra-hepático, ou ressecção significativa do intestino delgado que possa prejudicar a absorção adequada do fármaco do estudo;
33. Outras circunstâncias consideradas inadequadas para inclusão pelo investigador. Por exemplo, fatores familiares ou sociais que possam comprometer a segurança do sujeito ou a recolha de dados e amostras.