En fase 1, åben-label, multippel stigende dosis undersøgelse af sikkerheden og tolerabiliteten af CTX-10726

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år eller derover.
2. Patienterne skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokal avanceret uoperabel eller metastatisk sygdom, der er tilbagefaldende/refraktær til standardbehandling eller hvor der ikke er tilgængelig effektiv standardbehandling, herunder:

2a: Nyrecellecarcinom (RCC)

• Histologisk bekræftet diagnose af nyrecellecarcinom (med klar cellekomponent) med avanceret eller metastatisk sygdom, der ikke kan helbredes med kirurgi eller andre midler.
• Patienter, der har haft progression efter mindst 2 doser af en behandling med programmed cell death 1 (PD-1)/programmed cell death ligand 1 (PDL1).
• Patienterne skal have modtaget mindst ét regime inkluderende en tyrosinkinasehæmmer (TKI).

• Patienter, der har modtaget immunmodulerende lægemidler (thymosin, interferon, interleukin, osv.) inden for 2 uger før den første dosis eller har modtaget større kirurgisk behandling inden for 3 uger før den første dosis, er ikke berettigede.

  2b: Hepatocellulært carcinom (HCC)

• Patienter, der har haft progression efter mindst 2 doser af en PD-1/PDL1-behandling.
• Patienten skal have modtaget et af følgende regime: ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab eller atezolizumab+bevacizumab.
• Leverfunktion: Child-Pugh A og Child-Pugh B7.

• Modtagelse af lokal leverbehandling mere end 4 uger før den første dosis er tilladt.

  2c. Gastroøsofagealcancer (GC)

• Patienter, der har haft progression efter mindst 2 doser af en PD-1/PDL1-behandling.

• Patienterne skal have modtaget tidligere behandling med platinbaseret kemoterapi.

  2d: Endometriecancer (EC)

• Patienterne skal have modtaget mindst 1 cyklus af platinbaseret kemoterapi.
• Patienter med nyopdaget avanceret endometriecancer, der har vedvarende læsion(er) efter standardbehandling med kirurgi og kemoterapi ± stråleterapi.

• Patienter med MSI-høje eller defekte DNA-mismatch-reparations (dMMR) tumorer, der har haft progression efter mindst 2 doser af en PD-1/PDL1-behandling.

  3. Patienterne skal have målebar sygdom ifølge RECIST 1.1. Tumorsider, der anses for at være målelige, må ikke have modtaget tidligere stråleterapi.

  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.

  5. Tilstrækkelig organfunktion inklusive:

• Knoglemarvsfunktion defineret ved absolut neutrofil (ANC) på ≥ 1,5×10⁹/L, trombocytantal på ≥ 100,0×10⁹/L og hæmoglobin på ≥ 9,0 g/dL (med eller uden transfusion).
• Leverfunktion defineret som serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hos patienter med levermetastaser).
• Nyrefunktion defineret som kreatininclearance ≥ 30 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen.

• Hjertefunktion med venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

  6. Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile (eller have en monogam partner, der er kirurgisk steril) eller være mindst 2 år postmenopausale eller forpligte sig til at bruge 2 acceptable former for prævention (defineret som brug af en spiral, en barriere-metode med spermiedræbende middel, kondomer, enhver form for hormonel prævention) eller afholdenhed i hele studieperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiemedikamentet. Mandlige patienter skal være sterile (biologisk eller kirurgisk) eller forpligte sig til at bruge en pålidelig præventionsmetode (kondomer med spermiedræbende middel) i hele studieperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiemedikamentet.

  7. Kvindelige patienter, der er kvinder i den fertile alder (WOCBP), skal have en negativ serum-graviditetstest ved screening inden for 7 dage før dosering med CTX-10726.

  8. Tidligere antikræftbehandling > 28 dage (eller 2 halveringstider for proteiner, alt efter hvad der er længst), stråleterapi > 7 dage (samtidig lokal palliativ stråleterapi er tilladt under CTX-10726-behandling), terapeutisk kirurgisk indgreb > 21 dage, blodtransfusion > 14 dage eller biopsi eller mindre kirurgi (undtagen placering af vaskulære adgangsenheder) > 7 dage før den første dosis af CTX-10726.

  9. Opløsning af alle tidligere bivirkninger fra antikræftbehandling ≤ grad 2.

  10. I stand til at forstå og overholde protokolkravene.

  11. Underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) godkendt af etisk komité før nogen protokol-dirigerede screeningsprocedurer udføres.

Eksklusionskriterier:

1. Udviklet klinisk signifikant bivirkning til PD-1 eller PD-L1-terapi, herunder immunsystemrelaterede bivirkninger, som førte til afbrydelse af behandlingen.
2. Tidligere organtransplantation.
3. Historie med arteriel eller venøs trombose eller slagtilfælde eller transitorisk iskæmisk anfald inden for 6 måneder før den første dosis.
4. Historie med andre neoplasmer inden for 3 år før screening, undtagen basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller cervikal cancer in situ, der har gennemgået vellykket kirurgi.
5. Kendt, symptomatisk central nervesystem (CNS) og hjerne-metastase.
6. En pleural, abdominal eller pericardial effusion, der er klinisk symptomatisk eller kræver gentagen håndtering (punktering eller drænage, osv.).
7. Billeddannelse ved screening, der viser, at tumoren omgiver vigtige blodkar eller havde tydelig nekrose og hulrum, og undersøgerne vurderer, at det kan medføre blødningsrisiko.
8. Tilstedeværelse af alvorlige, uhelbredte eller åbne sår, aktive ulcerationer eller ubehandlede frakturer på screeningtidspunktet.
9. En historie med signifikant blødningstendens eller alvorlig koagulopati.
10. Nuværende terapeutisk dosis af antikoagulantia eller trombolytisk medicin inden for 14 dage før den første dosis. Bemærk: profylaktisk brug af lavmolekylært heparin er tilladt.
11. Nuværende eller nylig brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) inden for 14 dage før den første dosis.
12. Ukontrolleret diabetes mellitus (HbA1c >8%) på standardbehandling.
13. Tilstedeværelse af dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [SBP]/diastolisk blodtryk [DBP]) >140/90 mmHg (f.eks. patient med SBP/DBP > 140/90 mmHg trods den bedste pleje inklusive optimering af antihypertensiv medicinering).
14. Gravide eller ammende WOCBP.

15. Patienter med tegn på aktiv hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) eller humant immundefektvirus (HIV) infektion. Patienter med positiv HBsAg og/eller påviseligt HBV-DNA er kun berettigede, hvis de er tilstrækkeligt kontrollerede på antiviral terapi ifølge institutionelle standarder og leverfunktionsberettigelseskriterierne også er opfyldt. HCV-patienter, der viser vedvarende viralt svar, eller patienter med immunitet over for HBV-infektion kan indskrives.

    1. Hepatitis B-personer, der opfylder følgende kriterier, er også berettigede til inklusion: HBV-viralmængde skal være < 1000 kopier/ml (200 IU/ml) før første dosering, og personerne skal modtage anti-HBV-terapi for at undgå viral reaktivering i hele perioden med studiekemoterapibehandling. For personer med anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) og HBV-viralmængde (-) er profylaktisk anti-HBV-terapi ikke påkrævet, men tæt overvågning af viral reaktivering er nødvendig.
    2. HIV-infikerede personer, der opfylder følgende kriterier, er berettigede til inklusion: HIV-RNA-niveauer under nedre detektionsgrænse.
16. Aktive HCV-infikerede personer (HCV-antistof positiv og HCV-RNA-niveauer over nedre detektionsgrænse).
17. Patienter, der har modtaget svækket vaccination inden for 4 uger før screening eller planlægger at modtage svækket vaccination i studieperioden.
18. Nuværende eller nylig systemisk behandling med immundæmpende midler inden for 7 dage før start af CTX-10726-behandling. Topikal, intranasal, intraokulær eller inhaleret kortikosteroider og fysiologisk erstatning for patienter med binyrebarkinsufficiens er tilladt.
19. Aktiv autoimmun sygdom eller medicinske tilstande, der kræver kronisk steroid (dvs. > 10 mg/dag prednison eller ækvivalent) eller immundæmpende terapi. Patienter med en tidligere historie med autoimmun sygdom kan være berettigede efter drøftelse med den medicinske monitor.
20. Aktiv eller tidligere dokumenteret idiopatisk lungefibrose eller idiopatisk pneumoni; nuværende akut lunge sygdom, interstitiel lunge sygdom eller pneumoni (undtagen lokaliseret interstitiel pneumoni forårsaget af stråleterapi), lungefibrose, alvorlig respiratorisk distress, lungeinsufficiens eller kontinuerlig ilttilførsel.
21. Andre medicinske tilstande, som efter undersøgerens og/eller sponsor medicinsk monitors mening kan forstyrre gennemførelsen og/eller fortolkningen af det nuværende studie, herunder: a. Kongestivt hjertesvigt (> New York Heart Association klasse II), aktiv koronar arterie sygdom, uevaluerede nyopstået angina pectoris inden for 3 måneder eller ustabil angina pectoris (angina symptomer i hvile) eller klinisk signifikante hjerterytmeforstyrrelser. b. QTc-interval (ved brug af Fridericia-korrektionsberegning) > 480 msek.