Specialiserede blodcelletransplantationer til kræft i blod og knoglemarv

Patienter med maligne og ikke-maligne hæmatologiske sygdomme, herunder svær aplastisk anæmi (SAA), paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH), myelodysplastisk syndrom (MDS), akutte og kroniske leukæmier, Hodgkins og non-Hodgkins lymfom og multipelt myelom (MM) helbredt ved allogen knoglemarvstransplantation (BMT). Denne helbredende virkning er blevet tilskrevet brugen af ​​højdosis kemo-strålebehandling og antitumor- eller anti-knoglemarvseffekten af ​​allotransplantatet. Dosisintensivering af konditioneringsregimer i forsøg på at reducere sygdomstilbagefald har stort set været mislykket på grund af øget toksicitet og dødelighed. Faktisk peger de fleste beviser nu på donor-afledte T-celler som værende den vigtigste modalitet, der fører til fuldstændig udryddelse af både maligne og ikke-maligne værtshæmatopoietiske celler.

Antagelsen om, at vellykket allogen BMT er afhængig af den myeloablative virkning af intensiv, men farlig kemo-strålebehandling, har stort set begrænset denne terapeutiske modalitet til patienter med ondartede eller livstruende hæmatologiske lidelser under 55 år. Behandlingsrelateret dødelighed stiger væsentligt med alderen, forudgående intensiv behandling med kemo-strålebehandling, forværret præstationsstatus og co-morbide medicinske tilstande. En uacceptabel risiko for død som følge af konventionel BMT gør mange patienter ude af stand til, hvad der ellers kunne være helbredende terapi.

Adskillige in vitro undersøgelser har vist eksistensen af ​​donorafledte CD4- og CD8-positive lymfocytter med specifik reaktivitet for patientens leukæmi. Disse celler giver en potent graft-versus-leukæmi (GVL) effekt. Denne GVL-effekt ses bedst hos patienter med CML-relaps efter BMT, hvor en enkelt infusion af donorlymfocytter har vist sig at inducere fuldstændig remission. Ud over den potente anti-leukæmi-effekt af disse celler, er der nu stærke beviser for, at donor-T-celler er i stand til fuldstændigt at udrydde resterende hæmatopoietiske værtsceller i en ikke-myeloablativ transplantationsindstilling (graft-versus-marv), hvilket fører til vellykket og fuldstændig donorhæmatopoietisk engraftment.

Ikke-myeloablative allogene stamcelletransplantationer fra perifert blod er i øjeblikket ved at blive undersøgt i fase I/II forsøg, der vurderer engraftment-effektivitet og toksicitet på en række transplantationscentre. Foreløbige data, inklusive vores egen erfaring med mere end 150 patienter, der gennemgår denne type procedure, har vist en høj grad af fuldstændig donorengraftment med en lav toksicitetsprofil. To nyere undersøgelser, der undersøgte ikke-myeloablativ allo-transplantation i standardrisikopatienter, afslørede en ekstrem lav rate af transplantationsrelaterede komplikationer og dødelighed.

Den reducerede risiko for transplantationsrelaterede komplikationer forbundet med ikke-myeloablative transplantationer udvider egnetheden af ​​transplantationskandidater såvel som åbner muligheden for at evaluere ikke-myeloablative regimer hos patienter med høj risiko for komplikationer med standardtransplantation. Foruden hæmatologiske maligniteter har allogen BMT vist sig at være helbredende i en række invaliderende hæmatologiske sygdomme, som kan opføre sig på en relativt indolent måde, såsom paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH) og refraktær anæmi (RA) eller refraktær anæmi med RARS sideroblaster ). Imidlertid udelukker de 30 % risiko for behandlingsrelateret dødelighed (TRM) med standard myeloablativ allotransplantation normalt disse patienter fra potentielt helbredende terapi på grund af bekymringer om at forkorte livet hos patienter med disse lidelser. I denne protokol undersøger vi ikke-myeloablativ allogen perifer blodstamcelle (PBSC) transplantation i to grupper af forsøgspersoner, hvor standard allogen transplantation anses for at have uacceptabel toksicitet.

Gruppe A: Forsøgspersoner med hæmatologiske maligniteter med faktorer, der sætter dem i høj risiko for transplantationsrelaterede komplikationer og dødelighed, inklusive tidligere intensiv kemo-strålebehandling og co-morbide sygdomme.

Gruppe B: Forsøgspersoner med hæmatologiske sygdomme (både klonale og ikke-klonale) associeret med rimelig levetid, som ikke i øjeblikket overvejes for allogen BMT på grund af prohibitiv procedureel dødelighed med konventionel BMT (tilmelding lukket oktober 2010).

I denne protokol behandles kvalificerede forsøgspersoner med en allogen PBSC-transplantation fra en HLA-identisk eller enkelt HLA-antigen-mismatchet familiedonor ved hjælp af et intensivt immunsuppressivt regime uden myeloablation i et forsøg på at reducere de transplantationsrelaterede toksiciteter og samtidig bevare den anti-malignitet og/ eller anti-værtsmarvseffekt af transplantatet. Den ikke-myeloablative konditioneringskur med lav intensitet bør give tilstrækkelig immunsuppression til at tillade stamcelle- og lymfocytindplantning. T-cellefyldte, donorafledte, granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF)-mobiliserede PBSC'er vil blive brugt til at etablere hæmatopoietisk og lymfoid rekonstitution. Vi vil tilføje tilbage lymfocytter i modtagere med mindre end 100% donor T-celle kimærisme i et forsøg på at forhindre graftafstødning og forstærke en graft-versus-malignitetseffekt.

Det primære endepunkt for denne undersøgelse er transplantationsrelateret dødelighed (200 dages overlevelse). Andre endepunkter omfatter engraftment, grad af donor-vært-kimærisme, forekomst af akut og kronisk graft versus host-sygdom (GVHD), transplantationsrelateret morbiditet samt sygdomsfri og overordnet overlevelse.