Specjalistyczne przeszczepy komórek krwi w przypadku nowotworów krwi i szpiku kostnego

Pacjenci ze złośliwymi i niezłośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym ciężką niedokrwistością aplastyczną (SAA), napadową nocną hemoglobinurią (PNH), zespołem mielodysplastycznym (MDS), ostrą i przewlekłą białaczką, chłoniakiem Hodgkina i nieziarniczym oraz szpiczakiem mnogim (MM) wyleczony allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego (BMT). Ten efekt leczniczy został przypisany zastosowaniu chemio-radioterapii w wysokich dawkach oraz przeciwnowotworowemu lub przeciwszpikowemu działaniu alloprzeszczepu. Intensyfikacja dawek schematów kondycjonowania w próbach zmniejszenia nawrotów choroby była w dużej mierze nieskuteczna z powodu zwiększonej toksyczności i śmiertelności. Rzeczywiście, większość dowodów wskazuje obecnie, że komórki T pochodzące od dawcy są głównym sposobem prowadzącym do całkowitego wyeliminowania zarówno złośliwych, jak i niezłośliwych komórek krwiotwórczych gospodarza.

Założenie, że udana allogeniczna BMT opiera się na mieloablacyjnym efekcie intensywnej, ale niebezpiecznej chemio-radioterapii, w dużej mierze ograniczyło tę metodę terapeutyczną do pacjentów ze złośliwymi lub zagrażającymi życiu zaburzeniami hematologicznymi w wieku poniżej 55 lat. Śmiertelność związana z leczeniem znacznie wzrasta wraz z wiekiem, wcześniejszym intensywnym leczeniem chemio-radioterapią, pogarszającym się stanem sprawności oraz chorobami współistniejącymi. Niedopuszczalne ryzyko zgonu z powodu konwencjonalnej BMT sprawia, że ​​wielu pacjentów nie kwalifikuje się do leczenia, które w przeciwnym razie mogłoby być leczeniem.

W kilku badaniach in vitro wykazano istnienie limfocytów CD4 i CD8-dodatnich pochodzących od dawcy, wykazujących specyficzną reaktywność wobec białaczki pacjenta. Komórki te zapewniają silny efekt przeszczep przeciwko białaczce (GVL). Ten efekt GVL jest najlepiej widoczny u pacjentów z nawracającą CML po BMT, gdzie wykazano, że pojedyncza infuzja limfocytów dawcy indukuje całkowitą remisję. Oprócz silnego działania przeciwbiałaczkowego tych komórek, istnieją obecnie mocne dowody na to, że komórki T dawcy są zdolne do całkowitej eliminacji resztkowych komórek krwiotwórczych gospodarza w warunkach przeszczepu niemieloablacyjnego (przeszczep przeciw szpikowi), co prowadzi do pomyślnego i całkowite wszczepienie układu krwiotwórczego dawcy.

Niemieloablacyjne allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych krwi obwodowej są obecnie badane w badaniach fazy I/II oceniających skuteczność i toksyczność wszczepienia w wielu ośrodkach transplantacyjnych. Wstępne dane, w tym nasze własne doświadczenia z ponad 150 pacjentami poddawanymi tego typu zabiegom, wykazały wysoki odsetek całkowitego wszczepienia dawcy przy niskim profilu toksyczności. Dwa niedawne badania oceniające niemieloablacyjne alloprzeszczepy u pacjentów ze standardowym ryzykiem wykazały niezwykle niski odsetek powikłań i śmiertelności związanych z przeszczepem.

Zmniejszone ryzyko powikłań po przeszczepach związanych z przeszczepami niemieloablacyjnymi zwiększa kwalifikacje kandydatów do przeszczepów, a także otwiera możliwość oceny schematów niemieloablacyjnych u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań po standardowym przeszczepie. Oprócz nowotworów hematologicznych wykazano, że allogeniczna BMT jest lecznicza w wielu wyniszczających chorobach hematologicznych, które mogą zachowywać się stosunkowo wolno, takich jak napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) i niedokrwistość oporna na leczenie (RA) lub oporna na leczenie niedokrwistość z syderoblastami pierścieniowatymi (RARS). ). Jednak 30% ryzyko śmiertelności związanej z leczeniem (TRM) przy standardowym allotransplantacji mieloablacyjnej zwykle wyklucza tych pacjentów z terapii potencjalnie leczniczej, z powodu obaw o skrócenie życia pacjentów z tymi zaburzeniami. W tym protokole badamy niemieloablacyjne allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC) w dwóch grupach pacjentów, u których uważa się, że standardowe przeszczepy allogeniczne mają niedopuszczalną toksyczność.

Grupa A: Pacjenci z hematologicznymi nowotworami złośliwymi z czynnikami narażającymi ich na wysokie ryzyko powikłań i śmiertelności związanych z przeszczepem, w tym przebyta intensywna chemio-radioterapia i choroby współistniejące.

Grupa B: Pacjenci z chorobami hematologicznymi (zarówno klonalnymi, jak i nieklonalnymi) związanymi z rozsądną długowiecznością, obecnie nie brani pod uwagę przy allogenicznym BMT z powodu zaporowej śmiertelności proceduralnej przy konwencjonalnym BMT (rejestracja zakończona w październiku 2010 r.).

W tym protokole kwalifikujący się pacjenci są leczeni allogenicznym przeszczepem PBSC od dawcy rodzinnego identycznego pod względem HLA lub pojedynczego niedopasowanego antygenu HLA, z zastosowaniem intensywnego schematu immunosupresyjnego bez mieloablacji w celu zmniejszenia toksyczności związanej z przeszczepem przy jednoczesnym zachowaniu działania przeciwnowotworowego i/lub lub działanie przeszczepu na szpik gospodarza. Schemat kondycjonowania niemieloablacyjnego o niskiej intensywności powinien zapewniać odpowiednią immunosupresję, aby umożliwić wszczepienie komórek macierzystych i limfocytów. Pełnokomórkowe komórki T, pochodzące od dawcy, PBSC mobilizowane czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zostaną użyte do ustalenia rekonstrukcji układu krwiotwórczego i limfoidalnego. Dodamy z powrotem limfocyty u biorców z mniej niż 100% chimeryzmem komórek T dawcy, próbując zapobiec odrzuceniu przeszczepu i wzmocnić efekt przeszczep przeciwko nowotworowi.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest śmiertelność związana z przeszczepem (przeżycie 200 dni). Inne punkty końcowe obejmują wszczepienie, stopień chimeryzmu dawcy-gospodarza, występowanie ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), zachorowalność związaną z przeszczepem, jak również przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite.