Transplantes Especializados de Células Sanguíneas para Câncer de Sangue e Medula Óssea

Pacientes com doenças hematológicas malignas e não malignas, incluindo anemia aplástica grave (SAA), hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), síndrome mielodisplásica (SMD), leucemias agudas e crônicas, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin e mieloma múltiplo (MM) podem agora ser curada por transplante alogênico de medula óssea (TMO). Este efeito curativo tem sido atribuído ao uso de altas doses de quimio-radioterapia e ao efeito antitumoral ou antimedula óssea do aloenxerto. A intensificação da dose de regimes de condicionamento na tentativa de reduzir a recorrência da doença tem sido amplamente malsucedida devido ao aumento da toxicidade e da mortalidade. De fato, a maioria das evidências agora aponta para células T derivadas de doadores como sendo a principal modalidade que leva à erradicação completa de células hematopoiéticas hospedeiras malignas e não malignas.

A suposição de que o BMT alogênico bem-sucedido depende do efeito mieloablativo da quimio-radioterapia intensiva, mas perigosa, restringiu amplamente essa modalidade terapêutica a pacientes com distúrbios hematológicos malignos ou com risco de vida com menos de 55 anos. A mortalidade relacionada ao tratamento aumenta substancialmente com a idade, tratamento intensivo anterior com quimiorradioterapia, piora do estado funcional e condições médicas comórbidas. Um risco inaceitável de morte por TMO convencional torna muitos pacientes inelegíveis para o que de outra forma poderia ser uma terapia curativa.

Vários estudos in vitro demonstraram a existência de linfócitos CD4 e CD8 positivos derivados de doadores com reatividade específica para a leucemia do paciente. Essas células fornecem um potente efeito de enxerto contra leucemia (GVL). Este efeito GVL é melhor observado em pacientes com recidiva de CML após TMO, onde uma única infusão de linfócitos doados demonstrou induzir a remissão completa. Além do potente efeito antileucêmico dessas células, há agora fortes evidências de que as células T doadoras são capazes de erradicar completamente as células hematopoiéticas residuais do hospedeiro em um ambiente de transplante não mieloablativo (enxerto versus medula), levando a um sucesso e enxerto hematopoiético completo do doador.

Os transplantes alogênicos não mieloablativos de células-tronco do sangue periférico estão atualmente sendo investigados em ensaios de fase I/II avaliando a eficácia e a toxicidade do enxerto em vários centros de transplante. Dados preliminares, incluindo nossa própria experiência com mais de 150 pacientes submetidos a esse tipo de procedimento, mostraram uma alta taxa de enxerto completo do doador com baixo perfil de toxicidade. Dois estudos recentes que investigaram o alotransplante não mieloablativo em pacientes de risco padrão revelaram uma taxa extremamente baixa de complicações e mortalidade relacionadas ao transplante.

A diminuição do risco de complicações relacionadas ao transplante associadas a transplantes não mieloablativos expande a elegibilidade de candidatos a transplante, bem como abre a possibilidade de avaliar regimes não mieloablativos em pacientes com alto risco de complicações com transplante padrão. Além das malignidades hematológicas, o TMO alogênico demonstrou ser curativo em várias doenças hematológicas debilitantes que podem se comportar de maneira relativamente indolente, como hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) e anemia refratária (AR) ou anemia refratária com sideroblastos em anel (RARS ). No entanto, o risco de 30% de mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) com alotransplante mieloablativo padrão geralmente impede esses pacientes de terapia potencialmente curativa, devido a preocupações sobre a redução da vida em pacientes com esses distúrbios. Neste protocolo, investigamos o transplante alogênico de sangue periférico (PBSC) não mieloablativo em dois grupos de indivíduos em que o transplante alogênico padrão é considerado como tendo toxicidade inaceitável.

Grupo A: Indivíduos com malignidades hematológicas com fatores que os colocam em alto risco de complicações e mortalidade relacionadas ao transplante, incluindo quimio-radioterapia intensiva prévia e doenças comórbidas.

Grupo B: Indivíduos com doenças hematológicas (tanto clonais quanto não clonais) associadas a longevidade razoável não atualmente consideradas para TMO alogênico devido à proibição de mortalidade do procedimento com TMO convencional (inscrição encerrada em outubro de 2010).

Neste protocolo, os indivíduos elegíveis são tratados com um transplante alogênico de PBSC de um doador de família HLA idêntico ou único com antígeno HLA incompatível, usando um regime imunossupressor intensivo sem mieloablação em uma tentativa de diminuir as toxicidades relacionadas ao transplante, preservando o anti-malignidade e/ ou efeito medular anti-hospedeiro do enxerto. O regime de condicionamento não mieloablativo de baixa intensidade deve fornecer imunossupressão adequada para permitir o enxerto de células-tronco e linfócitos. PBSCs repletas de células T, derivadas de doadores, mobilizadas com fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) serão usadas para estabelecer a reconstituição hematopoiética e linfóide. Adicionaremos linfócitos de volta em receptores com menos de 100% de quimerismo de células T do doador em uma tentativa de prevenir a rejeição do enxerto e aumentar o efeito de enxerto versus malignidade.

O endpoint primário deste estudo é a mortalidade relacionada ao transplante (sobrevida de 200 dias). Outros pontos finais incluem enxerto, grau de quimerismo doador-hospedeiro, incidência de doença aguda e crônica do enxerto versus hospedeiro (GVHD), morbidade relacionada ao transplante, bem como sobrevida livre de doença e global.