Spezialisierte Blutzelltransplantationen für Blut- und Knochenmarkkrebs

Patienten mit bösartigen und nicht bösartigen hämatologischen Erkrankungen, einschließlich schwerer aplastischer Anämie (SAA), paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), myelodysplastischem Syndrom (MDS), akuter und chronischer Leukämie, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom und multiplem Myelom (MM), können jetzt behandelt werden geheilt durch allogene Knochenmarktransplantation (KMT). Diese heilende Wirkung wurde der Anwendung einer Hochdosis-Chemo-Radiotherapie und der Anti-Tumor- oder Anti-Knochenmark-Wirkung des Allotransplantats zugeschrieben. Die Dosisintensivierung von Konditionierungsregimen bei Versuchen, das Wiederauftreten der Krankheit zu reduzieren, war aufgrund der erhöhten Toxizität und Sterblichkeit weitgehend erfolglos. Tatsächlich deuten die meisten Beweise jetzt darauf hin, dass T-Zellen aus Spendern die Hauptmodalität sind, die zur vollständigen Auslöschung sowohl bösartiger als auch nicht bösartiger hämatopoetischer Zellen des Wirts führt.

Die Annahme, dass eine erfolgreiche allogene BMT auf der myeloablativen Wirkung einer intensiven, aber gefährlichen Chemo-Radiotherapie beruht, hat diese therapeutische Modalität weitgehend auf Patienten mit malignen oder lebensbedrohlichen hämatologischen Erkrankungen unter 55 Jahren beschränkt. Die behandlungsbedingte Sterblichkeit nimmt mit zunehmendem Alter, vorheriger intensiver Behandlung mit Chemo-Radiotherapie, sich verschlechterndem Leistungsstatus und Begleiterkrankungen erheblich zu. Ein inakzeptables Todesrisiko durch konventionelle KMT macht viele Patienten ungeeignet für eine ansonsten kurative Therapie.

Mehrere In-vitro-Studien haben die Existenz von Spender-abgeleiteten CD4- und CD8-positiven Lymphozyten mit spezifischer Reaktivität für die Leukämie des Patienten gezeigt. Diese Zellen bieten einen starken Graft-versus-Leukemia (GVL)-Effekt. Dieser GVL-Effekt ist am besten bei Patienten mit CML-Rückfall nach BMT zu sehen, wo gezeigt wurde, dass eine einzelne Infusion von Spender-Lymphozyten eine vollständige Remission induziert. Zusätzlich zu der starken Anti-Leukämie-Wirkung dieser Zellen gibt es nun starke Hinweise darauf, dass Spender-T-Zellen in der Lage sind, restliche hämatopoetische Wirtszellen in einer nicht-myeloablativen Transplantationsumgebung (Graft-versus-Marrow) vollständig auszurotten, was zu einer erfolgreichen und Vollständige hämatopoetische Transplantation des Spenders.

Nicht-myeloablative allogene Transplantationen von peripheren Blutstammzellen werden derzeit in Phase-I/II-Studien untersucht, um die Wirksamkeit und Toxizität der Transplantation in einer Reihe von Transplantationszentren zu bewerten. Vorläufige Daten, einschließlich unserer eigenen Erfahrung mit mehr als 150 Patienten, die sich dieser Art von Verfahren unterziehen, haben eine hohe Rate an vollständiger Spendertransplantation mit einem niedrigen Toxizitätsprofil gezeigt. Zwei kürzlich durchgeführte Studien zur Untersuchung der nicht-myeloablativen Allotransplantation bei Standardrisikopatienten zeigten eine extrem niedrige Rate an transplantationsbedingten Komplikationen und Mortalität.

Das verringerte Risiko von transplantationsbedingten Komplikationen im Zusammenhang mit nicht-myeloablativen Transplantationen erweitert die Eignung von Transplantationskandidaten und eröffnet die Möglichkeit, nicht-myeloablative Therapien bei Patienten mit hohem Risiko für Komplikationen bei Standardtransplantationen zu bewerten. Neben hämatologischen Malignomen hat sich die allogene BMT als kurativ bei einer Reihe von schwächenden hämatologischen Erkrankungen erwiesen, die sich relativ träge verhalten können, wie z ). Das 30-prozentige Risiko einer behandlungsbedingten Mortalität (TRM) bei einer standardmäßigen myeloablativen Allotransplantation schließt diese Patienten jedoch normalerweise von einer potenziell kurativen Therapie aus, da Bedenken hinsichtlich einer Lebensverkürzung bei Patienten mit diesen Erkrankungen bestehen. In diesem Protokoll untersuchen wir die nicht-myeloablative allogene Transplantation peripherer Blutstammzellen (PBSC) in zwei Gruppen von Probanden, bei denen eine allogene Standardtransplantation als inakzeptabel toxisch angesehen wird.

Gruppe A: Patienten mit hämatologischen Malignomen mit Faktoren, die sie einem hohen Risiko für transplantationsbedingte Komplikationen und Mortalität aussetzen, einschließlich vorheriger intensiver Chemo-Radiotherapie und Begleiterkrankungen.

Gruppe B: Probanden mit hämatologischen Erkrankungen (sowohl klonal als auch nicht klonal), die mit einer angemessenen Langlebigkeit verbunden sind und derzeit wegen der untragbaren prozeduralen Sterblichkeit bei konventioneller KMT nicht für eine allogene KMT in Betracht gezogen werden (Anmeldung geschlossen im Oktober 2010).

In diesem Protokoll werden geeignete Probanden mit einem allogenen PBSC-Transplantat von einem HLA-identischen oder einzelnen HLA-Antigen-nicht übereinstimmenden Familienspender behandelt, wobei ein intensives immunsuppressives Regime ohne Myeloablation angewendet wird, um die mit der Transplantation verbundenen Toxizitäten zu verringern und gleichzeitig die Anti-Malignität und/ oder Anti-Wirtsmark-Wirkung des Transplantats. Das nicht-myeloablative Konditionierungsregime mit geringer Intensität sollte eine angemessene Immunsuppression bieten, um die Transplantation von Stammzellen und Lymphozyten zu ermöglichen. T-Zell-gesättigte, vom Spender stammende, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF)-mobilisierte PBSCs werden verwendet, um die hämatopoetische und lymphoide Rekonstitution zu etablieren. Wir werden Lymphozyten bei Empfängern mit weniger als 100 % Spender-T-Zell-Chimärismus wieder hinzufügen, um zu versuchen, eine Transplantatabstoßung zu verhindern und einen Transplantat-gegen-Malignität-Effekt zu verstärken.

Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die transplantationsbedingte Mortalität (200-Tage-Überlebensrate). Weitere Endpunkte sind Transplantation, Grad des Spender-Wirt-Chimärismus, Inzidenz akuter und chronischer Graft-versus-Host-Disease (GVHD), transplantationsbedingte Morbidität sowie krankheitsfreies und Gesamtüberleben.