Trapianti specializzati di cellule del sangue per tumori del sangue e del midollo osseo

I pazienti con malattie ematologiche maligne e non maligne tra cui grave anemia aplastica (SAA), emoglobinuria parossistica notturna (PNH), sindrome mielodisplastica (MDS), leucemie acute e croniche, linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin e mieloma multiplo (MM) possono ora essere curata con trapianto allogenico di midollo osseo (BMT). Questo effetto curativo è stato attribuito all'uso di chemio-radioterapia ad alte dosi e all'effetto antitumorale o antimidollare dell'allotrapianto. L'intensificazione della dose dei regimi di condizionamento nel tentativo di ridurre le recidive della malattia è stata in gran parte infruttuosa a causa dell'aumento della tossicità e della mortalità. In effetti, la maggior parte delle prove ora indica che le cellule T derivate da donatori sono la modalità principale che porta alla completa eradicazione delle cellule ematopoietiche ospiti sia maligne che non maligne.

Il presupposto che il TMO allogenico di successo si basi sull'effetto mieloablativo della chemio-radioterapia intensiva ma pericolosa ha ampiamente ristretto questa modalità terapeutica ai pazienti con disturbi ematologici maligni o potenzialmente letali di età inferiore ai 55 anni. La mortalità correlata al trattamento aumenta sostanzialmente con l'età, il precedente trattamento intensivo con chemio-radioterapia, il peggioramento del performance status e le condizioni mediche concomitanti. Un rischio inaccettabile di morte da BMT convenzionale rende molti pazienti non idonei per quella che potrebbe altrimenti essere una terapia curativa.

Numerosi studi in vitro hanno dimostrato l'esistenza di linfociti positivi CD4 e CD8 derivati ​​da donatore con reattività specifica per la leucemia del paziente. Queste cellule forniscono un potente effetto del trapianto contro la leucemia (GVL). Questo effetto GVL si osserva meglio nei pazienti con LMC recidivante dopo TMO, dove è stato dimostrato che una singola infusione di linfociti donatori induce una remissione completa. Oltre al potente effetto antileucemico di queste cellule, vi è ora una forte evidenza che le cellule T del donatore sono in grado di sradicare completamente le cellule ematopoietiche residue dell'ospite in un contesto di trapianto non mieloablativo (innesto contro midollo) portando a successo e attecchimento emopoietico completo del donatore.

I trapianti di cellule staminali del sangue periferico allogenico non mieloablativo sono attualmente studiati in studi di fase I/II per valutare l'efficacia e la tossicità dell'attecchimento in numerosi centri di trapianto. I dati preliminari, compresa la nostra esperienza con più di 150 pazienti sottoposti a questo tipo di procedura, hanno mostrato un alto tasso di attecchimento completo del donatore con un basso profilo di tossicità. Due recenti studi sull'allotrapianto non mieloablativo in pazienti a rischio standard hanno rivelato un tasso estremamente basso di complicanze e mortalità correlate al trapianto.

Il ridotto rischio di complicanze correlate al trapianto associato a trapianti non mieloablativi amplia l'ammissibilità dei candidati al trapianto e apre la possibilità di valutare regimi non mieloablativi in ​​pazienti ad alto rischio di complicanze con trapianto standard. Oltre alle neoplasie ematologiche, il BMT allogenico ha dimostrato di essere curativo in una serie di malattie ematologiche debilitanti che possono comportarsi in modo relativamente indolente, come l'emoglobinuria parossistica notturna (PNH) e l'anemia refrattaria (RA) o l'anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS ). Tuttavia, il rischio del 30% di mortalità correlata al trattamento (TRM) con allotrapianto mieloablativo standard di solito preclude a questi pazienti una terapia potenzialmente curativa, a causa delle preoccupazioni sull'accorciamento della vita nei pazienti con questi disturbi. In questo protocollo indaghiamo il trapianto di cellule staminali del sangue periferico allogenico non mieloablativo (PBSC) in due gruppi di soggetti in cui si ritiene che il trapianto allogenico standard abbia una tossicità inaccettabile.

Gruppo A: soggetti con neoplasie ematologiche con fattori che li espongono ad alto rischio di complicanze e mortalità correlate al trapianto, inclusa precedente chemio-radioterapia intensiva e malattie concomitanti.

Gruppo B: Soggetti con malattie ematologiche (sia clonali che non clonali) associate a ragionevole longevità attualmente non considerate per TMO allogenico a causa della proibitiva mortalità procedurale con TMO convenzionale (arruolamento chiuso ottobre 2010).

In questo protocollo, i soggetti idonei vengono trattati con un trapianto allogenico di PBSC da un donatore familiare HLA identico o singolo antigene HLA non corrispondente, utilizzando un regime immunosoppressivo intensivo senza mieloablazione nel tentativo di ridurre le tossicità correlate al trapianto preservando l'anti-malignità e/o o effetto anti-midolloso dell'innesto. Il regime di condizionamento non mieloablativo a bassa intensità dovrebbe fornire un'adeguata immunosoppressione per consentire l'attecchimento di cellule staminali e linfociti. Per stabilire la ricostituzione emopoietica e linfoide saranno utilizzate PBSC mobilizzate con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) derivate da donatori e cellule T complete. Aggiungeremo nuovamente i linfociti nei riceventi con meno del 100% di chimerismo delle cellule T del donatore nel tentativo di prevenire il rigetto del trapianto e migliorare un effetto del trapianto contro la malignità.

L'endpoint primario di questo studio è la mortalità correlata al trapianto (sopravvivenza a 200 giorni). Altri punti finali includono l'attecchimento, il grado di chimerismo donatore-ospite, l'incidenza di malattia del trapianto contro l'ospite acuta e cronica (GVHD), la morbilità correlata al trapianto, nonché la sopravvivenza libera da malattia e globale.