Специализированные трансплантации клеток крови при раке крови и костного мозга

Пациенты со злокачественными и незлокачественными гематологическими заболеваниями, включая тяжелую апластическую анемию (САА), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ), миелодиспластический синдром (МДС), острые и хронические лейкозы, ходжкинскую и неходжкинскую лимфому и множественную миелому (ММ), теперь могут излечены аллогенной трансплантацией костного мозга (ТКМ). Этот лечебный эффект был приписан использованию высокой дозы химиолучевой терапии и противоопухолевому или антикостному мозговому эффекту аллотрансплантата. Дозовая интенсификация схем кондиционирования в попытках уменьшить рецидив заболевания в основном не увенчалась успехом из-за повышенной токсичности и смертности. Действительно, большинство данных в настоящее время указывают на донорские Т-клетки как на основной метод, ведущий к полной эрадикации как злокачественных, так и незлокачественных гемопоэтических клеток хозяина.

Предположение, что успешная аллогенная ТКМ основана на миелоаблативном эффекте интенсивной, но опасной химиолучевой терапии, в значительной степени ограничило этот терапевтический метод пациентами со злокачественными или опасными для жизни гематологическими заболеваниями в возрасте до 55 лет. Смертность, связанная с лечением, существенно увеличивается с возрастом, предшествующим интенсивным лечением химио-лучевой терапией, ухудшением функционального состояния и сопутствующими заболеваниями. Неприемлемый риск смерти от традиционной ТКМ делает многих пациентов неприемлемыми для того, что в противном случае могло бы быть лечебной терапией.

Несколько исследований in vitro продемонстрировали существование CD4- и CD8-позитивных лимфоцитов донорского происхождения со специфической реактивностью в отношении лейкемии пациента. Эти клетки обеспечивают мощный эффект «трансплантат против лейкемии» (GVL). Этот эффект GVL лучше всего виден у пациентов с рецидивом ХМЛ после ТКМ, где было показано, что однократная инфузия донорских лимфоцитов вызывает полную ремиссию. В дополнение к мощному противолейкозному эффекту этих клеток в настоящее время имеются убедительные доказательства того, что донорские Т-клетки способны полностью уничтожать остаточные гемопоэтические клетки хозяина в условиях немиелоаблативной трансплантации (трансплантат против костного мозга), что приводит к успешному и полное приживление донорского кроветворного трансплантата.

Немиелоаблативные аллогенные трансплантаты стволовых клеток периферической крови в настоящее время исследуются в ходе испытаний фазы I/II по оценке эффективности и токсичности приживления трансплантата в ряде центров трансплантологии. Предварительные данные, в том числе наш собственный опыт с более чем 150 пациентами, перенесшими этот тип процедуры, показали высокую скорость полного приживления донорского трансплантата с низким профилем токсичности. Два недавних исследования, посвященные немиелоаблативной аллотрансплантации у пациентов со стандартным риском, выявили чрезвычайно низкий уровень осложнений и смертности, связанных с трансплантацией.

Снижение риска осложнений, связанных с трансплантацией, связанных с немиелоабляционными трансплантатами, расширяет возможности кандидатов на трансплантацию, а также открывает возможность оценить немиелоаблативные режимы у пациентов с высоким риском осложнений при стандартной трансплантации. Помимо гематологических злокачественных новообразований, было показано, что аллогенная ТКМ эффективна при ряде изнурительных гематологических заболеваний, которые могут протекать относительно вяло, таких как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) и рефрактерная анемия (РА) или рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАРС). ). Однако 30%-ный риск связанной с лечением смертности (TRM) при стандартной миелоаблативной аллотрансплантации обычно исключает возможность радикального лечения этих пациентов из-за опасений по поводу сокращения жизни у пациентов с этими заболеваниями. В этом протоколе мы исследуем немиелоаблативную трансплантацию аллогенных стволовых клеток периферической крови (PBSC) в двух группах субъектов, где стандартная аллогенная трансплантация считается неприемлемой токсичностью.

Группа A: Субъекты с гематологическими злокачественными новообразованиями с факторами высокого риска осложнений и смертности, связанных с трансплантацией, включая предшествующую интенсивную химиолучевую терапию и сопутствующие заболевания.

Группа B: Субъекты с гематологическими заболеваниями (как клональными, так и неклональными), связанными с разумной продолжительностью жизни, в настоящее время не рассматриваются для аллогенной ТКМ из-за запретительной процедурной смертности при традиционной ТКМ (запись закрыта в октябре 2010 г.).

В этом протоколе подходящие субъекты получают аллогенный трансплантат PBSC от HLA-идентичного или единственного HLA-антиген-несовместимого семейного донора с использованием интенсивной иммуносупрессивной схемы без миелоабляции в попытке снизить токсичность, связанную с трансплантацией, при сохранении противораковых и/или противораковых свойств. или эффект трансплантата против хозяина костного мозга. Режим немиелоаблативного кондиционирования низкой интенсивности должен обеспечивать адекватную иммуносупрессию для приживления стволовых клеток и лимфоцитов. Богатые Т-клетками, донорские, гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (G-CSF)-мобилизованные PBSC будут использоваться для установления гемопоэтического и лимфоидного восстановления. Мы добавим обратные лимфоциты реципиентам с менее чем 100% химеризмом донорских Т-клеток в попытке предотвратить отторжение трансплантата и усилить эффект «трансплантат против злокачественного новообразования».

Первичной конечной точкой этого исследования является смертность, связанная с трансплантацией (200-дневная выживаемость). Другие конечные точки включают приживление трансплантата, степень химеризма донор-хозяин, частоту острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), заболеваемость, связанную с трансплантацией, а также безрецидивную и общую выживаемость.