Greffes de cellules sanguines spécialisées pour les cancers du sang et de la moelle osseuse

Les patients atteints de maladies hématologiques malignes et non malignes, y compris l'anémie aplasique sévère (AAS), l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (PNH), le syndrome myélodysplasique (SMD), les leucémies aiguës et chroniques, les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens et le myélome multiple (MM) peuvent désormais être guéri par allogreffe de moelle osseuse (GMO). Cet effet curatif a été attribué à l'utilisation de la chimio-radiothérapie à haute dose et à l'effet anti-tumoral ou anti-moelleux de l'allogreffe. L'intensification de la dose des régimes de conditionnement dans les tentatives de réduire la récidive de la maladie a été largement infructueuse en raison de l'augmentation de la toxicité et de la mortalité. En effet, la plupart des preuves indiquent maintenant que les lymphocytes T dérivés du donneur sont la principale modalité conduisant à l'éradication complète des cellules hématopoïétiques hôtes malignes et non malignes.

L'hypothèse selon laquelle le succès de la BMT allogénique repose sur l'effet myéloablatif d'une chimio-radiothérapie intensive mais dangereuse a largement limité cette modalité thérapeutique aux patients de moins de 55 ans atteints de troubles hématologiques malins ou menaçant le pronostic vital. La mortalité liée au traitement augmente considérablement avec l'âge, un traitement intensif antérieur par chimio-radiothérapie, une détérioration de l'état de performance et des conditions médicales comorbides. Un risque inacceptable de décès lié à la GMO conventionnelle rend de nombreux patients inéligibles à ce qui pourrait autrement être une thérapie curative.

Plusieurs études in vitro ont démontré l'existence de lymphocytes CD4 et CD8 positifs issus de donneurs avec une réactivité spécifique pour la leucémie du patient. Ces cellules fournissent un puissant effet greffon contre leucémie (GVL). Cet effet GVL est mieux observé chez les patients atteints de LMC en rechute après une BMT, où il a été démontré qu'une seule perfusion de lymphocytes du donneur induisait une rémission complète. En plus du puissant effet anti-leucémique de ces cellules, il existe maintenant des preuves solides que les lymphocytes T du donneur sont capables d'éradiquer complètement les cellules hématopoïétiques résiduelles de l'hôte dans un contexte de greffe non myéloablative (greffon contre moelle) conduisant à une greffe réussie et greffe hématopoïétique complète du donneur.

Les greffes allogéniques de cellules souches du sang périphérique non myéloablatives sont actuellement étudiées dans des essais de phase I/II évaluant l'efficacité et la toxicité de la greffe dans un certain nombre de centres de greffe. Les données préliminaires, y compris notre propre expérience avec plus de 150 patients subissant ce type de procédure, ont montré un taux élevé de greffe complète du donneur avec un profil de faible toxicité. Deux études récentes portant sur l'allo-greffe non myéloablative chez des patients à risque standard ont révélé un taux extrêmement faible de complications et de mortalité liées à la greffe.

La diminution du risque de complications liées à la greffe associée aux greffes non myéloablatives élargit l'éligibilité des candidats à la greffe et ouvre la possibilité d'évaluer les régimes non myéloablatifs chez les patients à haut risque de complications avec une greffe standard. Outre les hémopathies malignes, la BMT allogénique s'est avérée curative dans un certain nombre de maladies hématologiques débilitantes qui peuvent se comporter de manière relativement indolente, telles que l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) et l'anémie réfractaire (AR) ou l'anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne (RARS ). Cependant, le risque de 30 % de mortalité liée au traitement (TRM) associé à l'allogreffe myéloablative standard exclut généralement ces patients d'un traitement potentiellement curatif, en raison des inquiétudes concernant le raccourcissement de la durée de vie des patients atteints de ces troubles. Dans ce protocole, nous étudions la transplantation allogénique non myéloablative de cellules souches du sang périphérique (PBSC) dans deux groupes de sujets où la transplantation allogénique standard est considérée comme ayant une toxicité inacceptable.

Groupe A : Sujets atteints d'hémopathies malignes avec des facteurs les exposant à un risque élevé de complications et de mortalité liées à la greffe, y compris une chimio-radiothérapie intensive antérieure et des maladies comorbides.

Groupe B : Sujets atteints de maladies hématologiques (à la fois clonales et non clonales) associées à une longévité raisonnable non actuellement envisagées pour la GMO allogénique en raison d'une mortalité procédurale prohibitive avec la GMO conventionnelle (inscription terminée en octobre 2010).

Dans ce protocole, les sujets éligibles sont traités avec une greffe allogénique de PBSC provenant d'un donneur familial HLA identique ou unique HLA incompatible avec l'antigène HLA, en utilisant un régime immunosuppresseur intensif sans myéloablation dans le but de réduire les toxicités liées à la greffe tout en préservant l'anti-malignité et/ ou effet anti-médullaire de l'hôte du greffon. Le régime de conditionnement non myéloablatif de faible intensité doit fournir une immunosuppression adéquate pour permettre la greffe de cellules souches et de lymphocytes. Des PBSC mobilisés par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) remplis de lymphocytes T, dérivés de donneurs, seront utilisés pour établir la reconstitution hématopoïétique et lymphoïde. Nous ajouterons des lymphocytes chez les receveurs avec moins de 100 % de chimérisme des lymphocytes T du donneur dans le but de prévenir le rejet de greffe et d'améliorer l'effet greffon contre malignité.

Le critère d'évaluation principal de cette étude est la mortalité liée à la greffe (survie à 200 jours). Les autres critères d'évaluation comprennent la prise de greffe, le degré de chimérisme donneur-hôte, l'incidence de la maladie aiguë et chronique du greffon contre l'hôte (GVHD), la morbidité liée à la greffe ainsi que la survie sans maladie et la survie globale.