Erikoistuneet verisolusiirrot veri- ja luuydinsyöpiin

Potilaat, joilla on pahanlaatuisia ja ei-pahanlaatuisia hematologisia sairauksia, mukaan lukien vaikea aplastinen anemia (SAA), paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria (PNH), myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), akuutit ja krooniset leukemiat, Hodgkinin ja non-Hodgkinin lymfooma ja multippeli myelooma (MM) parantuneena allogeenisella luuytimensiirrolla (BMT). Tämän parantavan vaikutuksen on katsottu johtuvan suuriannoksisen kemosädehoidon käytöstä ja allograftin kasvaimia tai luuydintä estävästä vaikutuksesta. Hoito-ohjelmien annosten tehostaminen yritettäessä vähentää taudin uusiutumista on suurelta osin epäonnistunut lisääntyneen toksisuuden ja kuolleisuuden vuoksi. Itse asiassa useimmat todisteet osoittavat nyt, että luovuttajaperäiset T-solut ovat pääasiallinen menetelmä, joka johtaa sekä pahanlaatuisten että ei-pahanlaatuisten isännän hematopoieettisten solujen täydelliseen hävittämiseen.

Oletus, että onnistunut allogeeninen BMT perustuu intensiivisen mutta vaarallisen kemosädehoidon myeloablatiiviseen vaikutukseen, on suurelta osin rajoittanut tämän terapeuttisen menetelmän potilaisiin, joilla on pahanlaatuisia tai hengenvaarallisia hematologisia sairauksia, jotka ovat alle 55-vuotiaita. Hoitoon liittyvä kuolleisuus lisääntyy merkittävästi iän, aikaisemman intensiivisen kemosädehoidon, suorituskyvyn heikkenemisen ja samanaikaisten sairauksien myötä. Perinteisen BMT:n aiheuttama kuolemanriski, jota ei voida hyväksyä, tekee monista potilaista kelpaamattomia muuhun parantavaan hoitoon.

Useat in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että on olemassa luovuttajaperäisiä CD4- ja CD8-positiivisia lymfosyyttejä, joilla on spesifinen reaktiivisuus potilaan leukemiaan. Nämä solut tarjoavat tehokkaan graft-versus-leukemia (GVL) -vaikutuksen. Tämä GVL-vaikutus näkyy parhaiten potilailla, joilla KML uusiutuu BMT:n jälkeen, jolloin yhden luovuttajan lymfosyyttien infuusion on osoitettu indusoivan täydellisen remission. Näiden solujen tehokkaan leukemiaa ehkäisevän vaikutuksen lisäksi nyt on olemassa vahvaa näyttöä siitä, että luovuttajan T-solut pystyvät hävittämään kokonaan isäntäsolujen jäännöshematopoieettiset solut ei-myeloablatiivisessa elinsiirrossa (siirrännäinen luuydintä vastaan), mikä johtaa onnistuneisiin ja täydellinen luovuttajan hematopoieettinen istutus.

Ei-myeloablatiivisia allogeenisia perifeerisen veren kantasolusiirtoja tutkitaan parhaillaan vaiheen I/II tutkimuksissa, joissa arvioidaan siirron tehokkuutta ja toksisuutta useissa siirtokeskuksissa. Alustavat tiedot, mukaan lukien omat kokemuksemme yli 150 potilaasta, joille tehtiin tämäntyyppinen toimenpide, ovat osoittaneet suuren täydellisen luovuttajan siirron ja alhaisen toksisuusprofiilin. Kaksi äskettäistä tutkimusta, joissa tutkittiin ei-myeloablatiivista allo-transplantaatiota normaalin riskin potilailla, paljasti äärimmäisen alhaisen siirtoon liittyvien komplikaatioiden ja kuolleisuuden.

Ei-myeloablatiivisiin siirtoihin liittyvien siirtoon liittyvien komplikaatioiden riskin väheneminen laajentaa elinsiirtoehdokkaiden kelpoisuutta ja avaa mahdollisuuden arvioida ei-myeloablatiivisia hoito-ohjelmia potilailla, joilla on suuri komplikaatioiden riski tavanomaisella siirrolla. Hematologisten pahanlaatuisten kasvainten lisäksi allogeenisen BMT:n on osoitettu olevan parantava useissa hematologisissa hematologisissa sairauksissa, jotka voivat käyttäytyä suhteellisen laimealla tavalla, kuten paroksysmaalisessa yössä hemoglobinuriassa (PNH) ja refraktaarisessa anemiassa (RA) tai refraktaarisessa anemiassa, johon liittyy ringed sideroblasts (RARS). ). Kuitenkin 30 %:n riski hoitoon liittyvästä kuolleisuudesta (TRM) tavallisessa myeloablatiivisessa allotransplantaatiossa estää yleensä näitä potilaita saamasta mahdollisesti parantavaa hoitoa, koska näitä sairauksia sairastavien potilaiden eliniän lyhenemisestä huolehditaan. Tässä protokollassa tutkimme ei-myeloablatiivista allogeenisten perifeeristen veren kantasolujen (PBSC) siirtoa kahdessa ryhmässä, joissa tavanomaisen allogeenisen transplantaation katsotaan aiheuttavan ei-hyväksyttävää toksisuutta.

Ryhmä A: Potilaat, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia ja tekijöitä, jotka aiheuttavat suuren riskin siirtoon liittyville komplikaatioille ja kuolleille, mukaan lukien aikaisempi intensiivinen kemosädehoito ja muut samanaikaiset sairaudet.

Ryhmä B: Koehenkilöt, joilla on hematologisia sairauksia (sekä klonaalisia että ei-klonaalisia), joihin liittyy kohtuullinen pitkäikäisyys, ja joita ei tällä hetkellä oteta huomioon allogeenisen BMT:n osalta, koska tavanomaiseen BMT:hen liittyy kohtuullinen menettelykuolleisuus (ilmoittautuminen päättyi lokakuussa 2010).

Tässä protokollassa kelvollisia koehenkilöitä hoidetaan allogeenisella PBSC-siirrolla HLA-identtisestä tai yhdestä HLA-antigeenin kanssa yhteensopimattomasta perheen luovuttajasta käyttäen intensiivistä immunosuppressiivista hoito-ohjelmaa ilman myeloablaatiota, jotta siirtoon liittyviä toksisuuksia yritetään vähentää samalla kun säilytetään pahanlaatuisuuden ja/tai tai siirteen isäntäytimen vastainen vaikutus. Matalan intensiteetin ei-myeloablatiivisen hoito-ohjelman tulisi tarjota riittävä immunosuppressio kantasolujen ja lymfosyyttien siirtämisen mahdollistamiseksi. T-soluilla täytettyjä, luovuttajaperäisiä, granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) mobilisoituja PBSC:itä käytetään hematopoieettisen ja lymfoidin uudelleenmuodostumisen määrittämiseen. Lisäämme takaisin lymfosyyttejä vastaanottajiin, joilla on alle 100 % luovuttajan T-solukimerismi yrittääksemme estää siirteen hyljinnän ja tehostaa graft-versus-maligniteetti -vaikutusta.

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on siirtoon liittyvä kuolleisuus (200 päivän eloonjääminen). Muita päätepisteitä ovat siirrännäinen, luovuttaja-isäntäkimerismin aste, akuutin ja kroonisen siirrännäis-isäntätaudin (GVHD) ilmaantuvuus, siirtoon liittyvä sairastuvuus sekä taudista vapaa ja kokonaiseloonjääminen.