Spesialiserte blodcelletransplantasjoner for kreft i blod og benmarg

Pasienter med ondartede og ikke-maligne hematologiske sykdommer, inkludert alvorlig aplastisk anemi (SAA), paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), myelodysplastisk syndrom (MDS), akutte og kroniske leukemier, Hodgkins og non-Hodgkins lymfom og multippelt myelom (MM) kurert ved allogen benmargstransplantasjon (BMT). Denne kurative effekten er blitt tilskrevet bruken av høydose kjemo-strålebehandling og anti-tumor- eller anti-benmargseffekten til allotransplantatet. Doseintensivering av kondisjoneringsregimer i forsøk på å redusere tilbakefall av sykdom har stort sett vært mislykket på grunn av økt toksisitet og dødelighet. Faktisk peker de fleste bevis nå på donoravledede T-celler som den viktigste modaliteten som fører til fullstendig utryddelse av både ondartede og ikke-maligne vertshematopoietiske celler.

Antakelsen om at vellykket allogen BMT er avhengig av den myeloablative effekten av intensiv, men farlig kjemo-strålebehandling har i stor grad begrenset denne terapeutiske modaliteten til pasienter med ondartede eller livstruende hematologiske lidelser under 55 år. Behandlingsrelatert dødelighet øker betydelig med alderen, tidligere intensiv behandling med kjemo-strålebehandling, forverret prestasjonsstatus og komorbide medisinske tilstander. En uakseptabel risiko for død fra konvensjonell BMT gjør at mange pasienter ikke er kvalifisert for det som ellers kan være kurativ terapi.

Flere in vitro-studier har vist eksistensen av donor-avledede CD4- og CD8-positive lymfocytter med spesifikk reaktivitet for pasientens leukemi. Disse cellene gir en potent graft-versus-leukemi (GVL) effekt. Denne GVL-effekten sees best hos pasienter med tilbakefall av KML etter BMT, hvor en enkelt infusjon av donorlymfocytter har vist seg å indusere fullstendig remisjon. I tillegg til den potente anti-leukemi-effekten til disse cellene, er det nå sterke bevis for at donor-T-celler er i stand til fullstendig å utrydde gjenværende vertshematopoietiske celler i en ikke-myeloablativ transplantasjon (graft-versus-marg) som fører til vellykket og fullstendig donorhematopoetisk engraftment.

Ikke-myeloablative allogene stamcelletransplantasjoner fra perifert blod blir for tiden undersøkt i fase I/II-studier som vurderer engraftment-effekt og toksisitet ved en rekke transplantasjonssentre. Foreløpige data, inkludert vår egen erfaring med mer enn 150 pasienter som gjennomgår denne typen prosedyre, har vist en høy grad av fullstendig donorengraftment med lav toksisitetsprofil. To nyere studier som undersøkte ikke-myeloablativ allotransplantasjon hos pasienter med standardrisiko, avslørte en ekstremt lav forekomst av transplantasjonsrelaterte komplikasjoner og dødelighet.

Den reduserte risikoen for transplantasjonsrelaterte komplikasjoner assosiert med ikke-myeloablative transplantasjoner utvider kvalifiseringen til transplantasjonskandidater, samt åpner muligheten for å evaluere ikke-myeloablative regimer hos pasienter med høy risiko for komplikasjoner med standard transplantasjon. I tillegg til hematologiske maligniteter, har allogen BMT vist seg å være kurativ i en rekke svekkende hematologiske sykdommer som kan oppføre seg på en relativt sløv måte, slik som paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) og refraktær anemi (RA) eller refraktær anemi (RARS sidered) ). Imidlertid utelukker 30 % risiko for behandlingsrelatert dødelighet (TRM) med standard myeloablativ allotransplantasjon vanligvis disse pasientene fra potensielt kurativ terapi, på grunn av bekymring for å forkorte livet hos pasienter med disse lidelsene. I denne protokollen undersøker vi ikke-myeloablativ allogen perifer blodstamcelle (PBSC) transplantasjon i to grupper av individer der standard allogen transplantasjon anses å ha uakseptabel toksisitet.

Gruppe A: Personer med hematologiske maligniteter med faktorer som setter dem i høy risiko for transplantasjonsrelaterte komplikasjoner og dødelighet, inkludert tidligere intensiv kjemo-strålebehandling og komorbide sykdommer.

Gruppe B: Personer med hematologiske sykdommer (både klonale og ikke-klonale) assosiert med rimelig lang levetid som foreløpig ikke vurderes for allogen BMT på grunn av prohibitiv prosedyredødelighet med konvensjonell BMT (påmelding stengt oktober 2010).

I denne protokollen blir kvalifiserte forsøkspersoner behandlet med en allogen PBSC-transplantasjon fra en HLA-identisk eller enkelt HLA-antigen-mismatchet familiedonor, ved bruk av et intensivt immunsuppressivt regime uten myeloablasjon i et forsøk på å redusere transplantasjonsrelaterte toksisiteter og samtidig bevare anti-maligniteten og/ eller antivertsmargeffekt av transplantatet. Det lavintensitets ikke-myeloablative kondisjoneringsregimet bør gi tilstrekkelig immunsuppresjon for å tillate stamcelle- og lymfocytttransplantasjon. T-cellefylte, donoravledede, granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF)-mobiliserte PBSCer vil bli brukt for å etablere hematopoetisk og lymfoid rekonstitusjon. Vi vil legge til tilbake lymfocytter hos mottakere med mindre enn 100 % donor-T-celle-kimerisme i et forsøk på å forhindre graftavstøtning og forsterke en graft-versus-malignitetseffekt.

Det primære endepunktet for denne studien er transplantasjonsrelatert dødelighet (200 dagers overlevelse). Andre endepunkter inkluderer engraftment, grad av donor-vert-kimerisme, forekomst av akutt og kronisk graft versus host disease (GVHD), transplantasjonsrelatert sykelighet samt sykdomsfri og total overlevelse.