Gespecialiseerde bloedceltransplantaties voor kankers van het bloed en het beenmerg

Patiënten met kwaadaardige en niet-kwaadaardige hematologische aandoeningen, waaronder ernstige aplastische anemie (SAA), paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), myelodysplastisch syndroom (MDS), acute en chronische leukemieën, Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfoom en multipel myeloom (MM) kunnen nu worden genezen door allogene beenmergtransplantatie (BMT). Dit genezende effect wordt toegeschreven aan het gebruik van hoge dosis chemo-radiotherapie en het antitumor- of antibeenmergeffect van het allotransplantaat. Dosisintensivering van conditioneringsregimes in pogingen om herhaling van de ziekte te verminderen is grotendeels mislukt vanwege verhoogde toxiciteit en mortaliteit. Het meeste bewijs wijst er nu inderdaad op dat van een donor afkomstige T-cellen de belangrijkste modaliteit zijn die leidt tot de volledige uitroeiing van zowel kwaadaardige als niet-kwaadaardige hematopoietische gastheercellen.

De veronderstelling dat succesvolle allogene BMT berust op het myeloablatieve effect van intensieve maar gevaarlijke chemo-radiotherapie heeft deze therapeutische modaliteit grotendeels beperkt tot patiënten met kwaadaardige of levensbedreigende hematologische aandoeningen jonger dan 55 jaar. Behandelingsgerelateerde mortaliteit neemt substantieel toe met de leeftijd, eerdere intensieve behandeling met chemoradiotherapie, verslechtering van de prestatiestatus en comorbide medische aandoeningen. Een onaanvaardbaar risico op overlijden door conventionele BMT zorgt ervoor dat veel patiënten niet in aanmerking komen voor wat anders curatieve therapie zou kunnen zijn.

Verschillende in-vitro-onderzoeken hebben het bestaan ​​aangetoond van van een donor afkomstige CD4- en CD8-positieve lymfocyten met een specifieke reactiviteit voor de leukemie van de patiënt. Deze cellen zorgen voor een krachtig graft-versus-leukemie (GVL) effect. Dit GVL-effect wordt het best gezien bij patiënten met CML-terugval na BMT, waarbij is aangetoond dat een enkele infusie van donorlymfocyten volledige remissie veroorzaakt. Naast het krachtige antileukemie-effect van deze cellen, is er nu sterk bewijs dat donor-T-cellen in staat zijn resterende hematopoëtische gastheercellen volledig uit te roeien in een niet-myeloablatieve transplantatiesetting (graft-versus-merg), wat leidt tot succesvolle en volledige hematopoëtische implantatie van de donor.

Niet-myeloablatieve allogene perifere bloedstamceltransplantaties worden momenteel onderzocht in fase I/II-onderzoeken ter beoordeling van de werkzaamheid en toxiciteit van implantatie in een aantal transplantatiecentra. Voorlopige gegevens, waaronder onze eigen ervaring met meer dan 150 patiënten die dit type procedure ondergingen, hebben een hoge mate van volledige donortransplantatie aangetoond met een laag toxiciteitsprofiel. Twee recente onderzoeken naar niet-myeloablatieve allotransplantatie bij patiënten met een standaardrisico brachten een extreem laag aantal transplantatiegerelateerde complicaties en mortaliteit aan het licht.

Het verminderde risico op transplantatiegerelateerde complicaties geassocieerd met niet-myeloablatieve transplantaties vergroot de geschiktheid van transplantatiekandidaten en opent de mogelijkheid om niet-myeloablatieve regimes te evalueren bij patiënten met een hoog risico op complicaties bij standaardtransplantatie. Naast hematologische maligniteiten is aangetoond dat allogene BMT genezend werkt bij een aantal slopende hematologische ziekten die zich op een relatief indolente manier kunnen gedragen, zoals paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) en refractaire anemie (RA) of refractaire anemie met geringde sideroblasten (RARS). ). Het risico van 30% op behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM) met standaard myeloablatieve allotransplantatie sluit deze patiënten echter meestal uit van potentieel curatieve therapie, vanwege bezorgdheid over het verkorten van het leven bij patiënten met deze aandoeningen. In dit protocol onderzoeken we niet-myeloablatieve allogene perifere bloedstamceltransplantatie (PBSC) in twee groepen proefpersonen waarbij wordt aangenomen dat standaard allogene transplantatie onaanvaardbare toxiciteit heeft.

Groep A: proefpersonen met hematologische maligniteiten met factoren waardoor ze een hoog risico lopen op transplantatiegerelateerde complicaties en mortaliteit, waaronder eerdere intensieve chemo-radiotherapie en comorbide ziekten.

Groep B: Proefpersonen met hematologische aandoeningen (zowel klonaal als niet-klonaal) geassocieerd met een redelijke levensduur die momenteel niet in aanmerking komen voor allogene BMT vanwege prohibitieve procedurele mortaliteit bij conventionele BMT (inschrijving gesloten oktober 2010).

In dit protocol worden in aanmerking komende proefpersonen behandeld met een allogene PBSC-transplantatie van een HLA-identieke of enkele HLA-antigeen-niet-overeenkomende familiedonor, met behulp van een intensief immunosuppressief regime zonder myeloablatie in een poging de transplantatiegerelateerde toxiciteiten te verminderen terwijl de anti-maligniteit en/of of anti-gastheer mergeffect van het transplantaat. Het niet-myeloablatieve conditioneringsregime met lage intensiteit zou voldoende immunosuppressie moeten bieden om stamcel- en lymfocytentransplantatie mogelijk te maken. Van T-cellen voorziene, van een donor afkomstige, door granulocyten-koloniestimulerende factor (G-CSF) gemobiliseerde PBSC's zullen worden gebruikt om hematopoëtische en lymfoïde reconstitutie tot stand te brengen. We zullen lymfocyten terugplaatsen in ontvangers met minder dan 100% donor-T-celchimerisme in een poging om transplantaatafstoting te voorkomen en een graft-versus-maligniteitseffect te versterken.

Het primaire eindpunt van deze studie is transplantatiegerelateerde mortaliteit (200 dagen overleving). Andere eindpunten zijn onder meer implantatie, mate van donor-gastheer-chimerisme, incidentie van acute en chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD), transplantatiegerelateerde morbiditeit evenals ziektevrije en algehele overleving.