Undersøgelse af Clofarabin & Cytosin Arabinosid-terapi til ældre voksne med akut myeloid leukæmi

Dette fase I/II-forsøg vil omfatte en initial dosiseskalering af clofarabin med en fast standarddosis af Ara-C i fase I for at bestemme den 'optimale fase II-dosis'. Patienter vil blive indskrevet i fase I i kohorter på 3-6 begyndende ved dosisniveau I af clofarabin (30 mg/m2/dag, dag 2-6). Hvis 0/3 eller 1/6 patienter oplever dosisbegrænsende toksicitet (DLT), vil clofarabin blive eskaleret til dosisniveau II (40 mg/m2/dag, dag 2-6). Hvis >1/3 eller ≥2/6 patienter oplever DLT på dosisniveau II, vil dosisniveau I blive erklæret den optimale fase II-dosis. Men hvis 0/3 eller 1/6 patienter oplever DLT på dosisniveau II, vil dosisniveau II blive erklæret den optimale fase II-dosis. I tilfælde af at ≥2 patienter oplever DLT ved dosisniveau I, vil clofarabin blive dosisreduceret til dosisniveau -I (22,5 mg/m2/dag, dag 2-6). Opbygningen vil fortsætte i kohorter på 3-6 patienter på en fase I måde. Hvis 0/3 eller 1/6 patienter oplever DLT, vil dosisniveau -I blive erklæret som den 'optimale fase II dosis'. I tilfælde af at ≥2 patienter oplever DLT ved dosisniveau -I, vil clofarabin blive yderligere dosisreduceret til dosisniveau -II (15 mg/m2/dag, dag 2-6). Opbygningen vil igen foregå i kohorter på 3-6 patienter. Hvis 0/3 eller 1/6 oplever DLT, vil dosisniveau -II blive erklæret som den 'optimale fase II dosis'. I tilfælde af, at ≥2 patienter oplever DLT på dosisniveau -II, standses akkumulering af protokollen.

Indskrivningen vil fortsætte med den optimale fase II-dosis i et Simon 2-trins design for at bestemme CR-frekvensen og behandlingsrelateret dødelighed initialt hos 16 patienter; hvis CR-frekvensen og TRM er acceptable, vil tilmeldingen fortsætte til ca. 46 patienter eller indtil fuldført.

Induktionsterapi (cyklus 1)

• 7 dages cyklus Dag 1 Aggressiv Hydration x12-24 timer, efterfulgt af Ara-C 100mg/m2/dag med 24 timers IV kontinuerlig infusion dag 1-7
• PK-analyse Ara-C alene på dag 1 (plasma og intracellulært) Dag 2 Dexamethason 10mg IV QD før clofarabin dag 2-6 Clofarabin 2 timers daglig infusion dag 2-6
• PK-analyse af Ara-C og clofarabin på dag 2
• Knoglemarvsapoptoseanalyse (plasma & intracellulær) Dag 3 *Knoglemarvsapoptoseanalyse (plasma & intracellulær) Dag 6 *PK-analyse af Ara-C og clofarabin (kun plasma) (kun UAB) Dag 8 Påbegyndelse af profylaktisk antibiotikum, svampedræbende og antiviralt terapi Dag 15 *QOL-analyse Dag 15-22 Genoptage BM Re-induktion, hvis det er relevant (se nedenfor) Dag 16 GM-CSF 250μg/m2 dagligt indtil ANC >1.500/μl (hvis D15 BM aplasi, ingen resterende AML) Dag 28-49 Resultat BM, vurdering af respons re-induktion (PR) eller post-remission terapi (CR)
• QOL-analyse 2 uger efter hospitalsudskrivning (ca. dag 42)

Re-induktion (cyklus 2 hvis relevant) (hvis delvis remission efter induktion, dag 15-49) *5 dages cyklus Aggressiv hydrering x12-24 timer Dag 1 Dexamethason 10 mg IV QD dage 1-5 Dag 1 Clofarabin 2 timers daglig infusion dag 1- 5 Dag 1 Ara-C 100mg/m2/dag dag 1-5 (begynd 4 timer efter endt clofarabininfusion) Dag 7 GM-CSF 250μg/m2 dagligt kan bruges indtil genopretning ANC >1.500/μl Dag 7 Påbegyndelse af profylaktisk antibiotikum , svampedræbende og antiviral terapi

Post-remissionsterapi (cyklus 2 og 3, hvis det er relevant) (hvis fuldstændig remission efter induktion; skal have ANC>1.000/μl, blodplader >100/μl)

*5 dages cyklus Aggressiv Hydration x12-24 timer Dag 1 Dexamethason 10mg IV QD dage 1-5 Dag 1 Clofarabin 2 timers daglig infusion dage 1-5 Dag 1 Ara-C 100mg/m2/dag dag 1-5 (begynd 4 timer efter afslutning af clofarabin-infusion) Dag 7 GM-CSF 250μg/m2 dagligt kan bruges indtil genopretning ANC >1.500/μl Dag 7 Påbegyndelse af profylaktisk antibiotika-, svampedræbende og antiviral behandling

Opfølgning Månedligt x 12 måneder 3-månedligt x 2 år 4-månedligt x 1 år 6-månedligt x 1 år Herefter årligt