Studie zur Clofarabin- und Cytosin-Arabinosid-Therapie für ältere Erwachsene mit akuter myeloischer Leukämie

Diese Phase-I/II-Studie wird eine anfängliche Dosiserhöhung von Clofarabin mit einer festen Standarddosis von Ara-C in Phase I umfassen, um die „optimale Phase-II-Dosis“ zu bestimmen. Die Patienten werden in Kohorten von 3–6 Personen in die Phase I aufgenommen, beginnend mit der Dosisstufe I von Clofarabin (30 mg/m2/Tag, Tage 2–6). Wenn bei 0/3 oder 1/6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt, wird Clofarabin auf Dosisstufe II (40 mg/m2/Tag, Tage 2–6) erhöht. Wenn bei >1/3 oder ≥2/6 Patienten eine DLT auf Dosisstufe II auftritt, wird Dosisstufe I zur optimalen Phase-II-Dosis erklärt. Wenn jedoch bei 0/3 oder 1/6 Patienten eine DLT auf Dosisstufe II auftritt, wird Dosisstufe II zur optimalen Phase-II-Dosis erklärt. Für den Fall, dass bei ≥2 Patienten eine DLT bei Dosisstufe I auftritt, wird die Clofarabin-Dosis auf Dosisstufe -I (22,5 mg/m2/Tag, Tage 2–6) reduziert. Die Rekrutierung wird in Kohorten von 3 bis 6 Patienten im Phase-I-Stil fortgesetzt. Wenn bei 0/3 oder 1/6 Patienten eine DLT auftritt, wird Dosisstufe I als „optimale Phase-II-Dosis“ deklariert. Für den Fall, dass bei ≥2 Patienten eine DLT bei Dosisstufe I auftritt, wird die Clofarabin-Dosis weiter auf Dosisstufe II (15 mg/m2/Tag, Tage 2–6) reduziert. Die Rekrutierung erfolgt erneut in Kohorten von 3-6 Patienten. Wenn bei 0/3 oder 1/6 eine DLT auftritt, wird Dosisstufe II zur „optimalen Phase-II-Dosis“ erklärt. Für den Fall, dass bei ≥2 Patienten DLT bei Dosisstufe -II auftritt, wird die Anrechnung auf das Protokoll gestoppt.

Die Rekrutierung erfolgt mit der optimalen Phase-II-Dosis in einem zweistufigen Simon-Design, um zunächst die CR-Rate und die behandlungsbedingte Mortalität bei 16 Patienten zu bestimmen. Wenn die CR-Rate und die TRM akzeptabel sind, wird die Aufnahme von etwa 46 Patienten fortgesetzt oder bis zum Abschluss.

Induktionstherapie (Zyklus 1)

• 7-Tage-Zyklus Tag 1 Aggressive Flüssigkeitszufuhr x 12–24 Stunden, gefolgt von Ara-C 100 mg/m2/Tag und 24-Stunden-IV-Dauerinfusion, Tage 1–7
• PK-Analyse Ara-C allein an Tag 1 (Plasma und intrazellulär) Tag 2 Dexamethason 10 mg i.v. einmal täglich vor Clofarabin, Tage 2–6. Clofarabin 2-stündige tägliche Infusion, Tage 2–6
• PK-Analyse von Ara-C und Clofarabin an Tag 2
• Knochenmark-Apoptose-Analyse (Plasma und intrazellulär) Tag 3 *Knochenmark-Apoptose-Analyse (Plasma und intrazellulär) Tag 6 *PK-Analyse von Ara-C und Clofarabin (nur Plasma) (nur UAB) Tag 8 Beginn der prophylaktischen Antibiotika-, Antipilz- und antiviralen Behandlung Therapie Tag 15 *QOL-Analyse Tag 15–22 Wiederherstellung der BM-Reinduktion, falls erforderlich (siehe unten) Tag 16 GM-CSF 250 μg/m2 täglich bis ANC > 1.500/μl (bei D15 BM-Aplasie, keine verbleibende AML) Tag 28–49 Ergebnis BM, Beurteilung des Ansprechens Re-Induction (PR) oder Post-Remission-Therapie (CR)
• Lebensqualitätsanalyse 2 Wochen nach der Entlassung aus dem Krankenhaus (ca. Tag 42)

Re-Induktion (Zyklus 2, falls zutreffend) (bei teilweiser Remission nach Induktion, Tag 15–49) * 5-Tage-Zyklus Aggressive Flüssigkeitszufuhr x 12–24 Stunden Tag 1 Dexamethason 10 mg i.v. einmal täglich, Tage 1–5 Tag 1 Clofarabin 2 Stunden tägliche Infusion Tage 1– 5 Tag 1 Ara-C 100 mg/m2/Tag Tage 1–5 (Beginn 4 Stunden nach Ende der Clofarabin-Infusion) Tag 7 GM-CSF 250 μg/m2 täglich kann bis zur Genesung verwendet werden ANC > 1.500/μl Tag 7 Beginn der prophylaktischen Antibiotikagabe , antimykotische und antivirale Therapie

Postremissionstherapie (Zyklen 2 und 3, falls zutreffend) (bei vollständiger Remission nach Induktion; ANC muss > 1.000/μl sein, Blutplättchen > 100/μl)

*5-Tage-Zyklus Aggressive Flüssigkeitszufuhr x 12–24 Std. Tag 1 Dexamethason 10 mg i.v. einmal täglich, Tage 1–5 Tag 1 Clofarabin 2 Stunden tägliche Infusion Tage 1–5 Tag 1 Ara-C 100 mg/m2/Tag Tage 1–5 (Beginn 4 Stunden nach Ende einer Clofarabin-Infusion) Tag 7 GM-CSF 250 μg/m2 täglich kann bis zur Genesung verwendet werden ANC > 1.500/μl Tag 7 Beginn einer prophylaktischen Antibiotika-, Antimykotika- und antiviralen Therapie

Follow-up: Monatlich x 12 Monate, 3 Monate x 2 Jahre, 4 Monate x 1 Jahr, 6 Monate x 1 Jahr, danach jährlich