Studie van Clofarabine & Cytosine Arabinoside-therapie voor oudere volwassenen met acute myeloïde leukemie

Deze fase I/II-studie omvat een initiële dosisescalatie van clofarabine met een vaste standaarddosis Ara-C in fase I om de 'optimale fase II-dosis' te bepalen. Patiënten zullen worden opgenomen in fase I in cohorten van 3-6 beginnend bij dosisniveau I van clofarabine (30 mg/m2/dag, dagen 2-6). Als 0/3 of 1/6 patiënten dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaren, wordt clofarabine verhoogd tot dosisniveau II (40 mg/m2/dag, dagen 2-6). Als >1/3 of ≥2/6 patiënten DLT ervaren op dosisniveau II, wordt dosisniveau I uitgeroepen tot de optimale fase II-dosis. Als echter 0/3 of 1/6 patiënten DLT ervaren op dosisniveau II, wordt dosisniveau II uitgeroepen tot de optimale fase II-dosis. In het geval dat ≥2 patiënten DLT ervaren bij dosisniveau I, wordt de dosis van clofarabine verlaagd tot dosisniveau -I (22,5 mg/m2/dag, dagen 2-6). De opbouw zal doorgaan in cohorten van 3-6 patiënten, op een fase I-manier. Als 0/3 of 1/6 patiënten DLT ervaren, wordt dosisniveau -I uitgeroepen tot de 'optimale fase II-dosis'. In het geval dat ≥2 patiënten DLT ervaren bij dosisniveau -I, wordt de dosis clofarabine verder verlaagd tot dosisniveau -II (15 mg/m2/dag, dagen 2-6). De opbouw zal weer plaatsvinden in cohorten van 3-6 patiënten. Als 0/3 of 1/6 DLT ervaart, wordt dosisniveau -II uitgeroepen tot de 'optimale fase II-dosis'. In het geval dat ≥2 patiënten DLT op dosisniveau -II ervaren, wordt de opbouw van het protocol stopgezet.

Inschrijving vindt plaats met de optimale fase II-dosis in een Simon 2-fasenontwerp om het CR-percentage en de aan de behandeling gerelateerde mortaliteit in eerste instantie bij 16 patiënten te bepalen; als het CR-percentage en de TRM acceptabel zijn, wordt de inschrijving voortgezet tot ongeveer 46 patiënten of totdat deze is voltooid.

Inductietherapie (cyclus 1)

• 7-daagse cyclus Dag 1 Agressieve hydratatie x12-24 uur, gevolgd door Ara-C 100 mg/m2/dag met 24 uur IV continue infusie dagen 1-7
• PK-analyse Ara-C alleen op Dag 1 (plasma & intracellulair) Dag 2 Dexamethason 10 mg IV QD voorafgaand aan clofarabine dagen 2-6 Clofarabine 2 uur dagelijkse infusie dagen 2-6
• PK-analyse van Ara-C & clofarabine op dag 2
• Beenmergapoptose-analyse (plasma & intracellulair) Dag 3 *Beenmergapoptose-analyse (plasma & intracellulair) Dag 6 *PK-analyse van Ara-C en clofarabine (alleen plasma) (alleen UAB) Dag 8 Start van profylactisch antibioticum, antischimmel- en antiviraal middel therapie Dag 15 *QOL-analyse Dag 15-22 Restaging BM Re-Induction indien van toepassing (zie hieronder) Dag 16 GM-CSF 250 μg/m2 dagelijks tot ANC >1.500/μl (indien D15 BM aplasie, geen residuele AML) Dag 28-49 Uitkomst BM, beoordeling van respons Re-inductie (PR) of post-remissietherapie (CR)
• QOL-analyse 2 weken na ontslag uit het ziekenhuis (ongeveer dag 42)

Re-inductie (cyclus 2 indien van toepassing) (indien gedeeltelijke remissie na inductie, dag 15-49) *5-daagse cyclus Agressieve hydratatie x12-24 uur Dag 1 Dexamethason 10 mg IV QD dagen 1-5 Dag 1 Clofarabine 2 uur dagelijkse infusie dagen 1- 5 Dag 1 Ara-C 100 mg/m2/dag dag 1-5 (begin 4 uur na het einde van de clofarabine-infusie) Dag 7 GM-CSF 250 μg/m2 per dag kan worden gebruikt tot herstel ANC >1500/μl Dag 7 Start van profylactisch antibioticum , schimmeldodende en antivirale therapie

Post-remissietherapie (cycli 2 en 3 indien van toepassing) (indien volledige remissie na inductie; moet ANC>1.000/μl hebben, bloedplaatjes >100/μl)

*5-daagse cyclus Agressieve hydratatie x12-24 uur Dag 1 Dexamethason 10 mg IV QD dagen 1-5 Dag 1 Clofarabine 2 uur dagelijkse infusie dagen 1-5 Dag 1 Ara-C 100 mg/m2/dag dagen 1-5 (begin 4 uur na afloop van clofarabine-infusie) Dag 7 GM-CSF 250 μg/m2 per dag kan worden gebruikt tot herstel ANC >1500/μl Dag 7 Start van profylactische antibioticum-, antischimmel- en antivirale therapie

Follow-up Maandelijks x 12 maanden 3-maandelijks x 2 jaar 4-maandelijks x 1 jaar 6-maandelijks x 1 jaar Daarna jaarlijks