Studie terapie klofarabinem a cytosinarabinosidem pro starší dospělé s akutní myeloidní leukémií

Tato studie fáze I/II bude zahrnovat počáteční zvýšení dávky klofarabinu s pevnou standardní dávkou Ara-C ve fázi I, aby se určila „optimální dávka fáze II“. Pacienti budou zařazeni do fáze I v kohortách po 3-6 počínaje úrovní dávky I klofarabinu (30 mg/m2/den, dny 2-6). Pokud u 0/3 nebo 1/6 pacientů dojde k toxicitě limitující dávku (DLT), klofarabin bude zvýšen na úroveň dávky II (40 mg/m2/den, dny 2-6). Pokud u >1/3 nebo ≥2/6 pacientů dojde k DLT na úrovni dávky II, bude úroveň dávky I prohlášena za optimální dávku fáze II. Pokud však u 0/3 nebo 1/6 pacientů dojde k DLT na úrovni dávky II, bude úroveň dávky II prohlášena za optimální dávku fáze II. V případě, že ≥2 pacienti zaznamenají DLT na úrovni dávky I, bude dávka klofarabinu snížena na úroveň dávky -I (22,5 mg/m2/den, dny 2-6). Nárůst bude pokračovat v kohortách 3–6 pacientů ve fázi I. Pokud 0/3 nebo 1/6 pacientů zažije DLT, pak bude úroveň dávky -I prohlášena za „optimální dávku fáze II“. V případě, že u ≥2 pacientů dojde k DLT na úrovni dávky -I, bude dávka klofarabinu dále snížena na úroveň dávky -II (15 mg/m2/den, dny 2-6). Časové rozlišení bude opět probíhat v kohortách 3-6 pacientů. Pokud 0/3 nebo 1/6 zažije DLT, pak bude úroveň dávky -II prohlášena za „optimální dávku fáze II“. V případě, že u ≥2 pacientů dojde k DLT na úrovni dávky -II, bude načítání protokolu zastaveno.

Zařazení bude probíhat při optimální dávce fáze II v Simonově 2-stupňovém designu, aby se určila míra CR a mortalita související s léčbou zpočátku u 16 pacientů; pokud je míra CR a TRM přijatelná, bude registrace pokračovat u přibližně 46 pacientů nebo dokud nebude dokončena.

Indukční terapie (cyklus 1)

• 7denní cyklus Den 1 Agresivní hydratace x12-24 hodin, následovaná Ara-C 100 mg/m2/den 24hodinovou IV kontinuální infuzí, dny 1-7
• PK analýza Ara-C samotný v den 1 (plazma a intracelulární) den 2 Dexamethason 10 mg IV QD před klofarabinem dny 2-6 Klofarabin 2 hodiny denně infuze dny 2-6
• PK analýza Ara-C a klofarabinu v den 2
• Analýza apoptózy kostní dřeně (plazma a intracelulární) Den 3 *Apoptóza kostní dřeně (plazma a intracelulární) Den 6 *PK analýza Ara-C a klofarabinu (pouze plazma) (pouze UAB) Den 8 Zahájení profylaktické antibiotické, antimykotické a antivirové terapie Den 15 *Analýza QOL Den 15-22 Restaging BM Reindukce, pokud je to vhodné (viz níže) Den 16 GM-CSF 250 μg/m2 denně do ANC >1 500/μl (pokud D15 aplazie BM, žádná reziduální AML) Den 28-49 Výsledek BM, hodnocení odpovědi Reindukční (PR) nebo postremisní terapie (CR)
• Analýza QOL 2 týdny po propuštění z nemocnice (přibližně 42. den)

Opakovaná indukce (cyklus 2, pokud je to vhodné) (pokud je částečná remise po indukci, den 15-49) *5denní cyklus Agresivní hydratace x12-24 hodin Den 1 Dexamethason 10 mg IV QD dny 1-5 Den 1 Klofarabin 2 hodiny denně infuze dny 1- 5 Den 1 Ara-C 100 mg/m2/den dny 1-5 (začátek 4 hodiny po ukončení infuze klofarabinu) Den 7 GM-CSF 250 μg/m2 denně lze použít až do zotavení ANC >1 500/μl Den 7 Zahájení profylaktického antibiotika , protiplísňová a antivirová terapie

Postremisní terapie (cykly 2 a 3, pokud je to vhodné) (pokud je kompletní remise po indukci; musí mít ANC>1 000/μl, krevní destičky >100/μl)

*5denní cyklus Agresivní hydratace x12-24 hodin Den 1 Dexamethason 10 mg IV QD dny 1-5 Den 1 Clofarabin 2 hodiny denně infuze dny 1-5 Den 1 Ara-C 100 mg/m2/den dny 1-5 (začátek 4 hodiny po ukončení infuze klofarabinu) 7. den GM-CSF 250 μg/m2 denně lze použít až do zotavení ANC >1 500/μl 7. den Zahájení profylaktické antibiotické, antimykotické a antivirové terapie

Sledování Měsíčně x 12 měsíců 3 měsíce x 2 roky 4 měsíce x 1 rok 6 měsíců x 1 rok Poté ročně