Studie av Clofarabin & Cytosine Arabinoside-terapi for eldre voksne med akutt myeloid leukemi

Denne fase I/II-studien vil inkludere en initial doseøkning av clofarabin med en fast standarddose av Ara-C i fase I for å bestemme den 'optimale fase II-dosen'. Pasienter vil bli registrert i fase I i kohorter på 3-6 som begynner med dosenivå I av clofarabin (30 mg/m2/dag, dag 2-6). Hvis 0/3 eller 1/6 pasienter opplever dosebegrensende toksisitet (DLT), vil klofarabin eskaleres til dosenivå II (40 mg/m2/dag, dag 2-6). Hvis >1/3 eller ≥2/6 pasienter opplever DLT på dosenivå II, vil dosenivå I bli erklært som den optimale fase II-dosen. Imidlertid, hvis 0/3 eller 1/6 pasienter opplever DLT på dosenivå II, vil dosenivå II bli erklært som den optimale fase II-dosen. I tilfelle ≥2 pasienter opplever DLT ved dosenivå I, vil klofarabin dosereduseres til dosenivå -I (22,5 mg/m2/dag, dag 2-6). Opptjening vil fortsette i kohorter på 3-6 pasienter, på en fase I-måte. Hvis 0/3 eller 1/6 pasienter opplever DLT, vil Dosenivå -I bli erklært som "optimal fase II-dose". I tilfelle ≥2 pasienter opplever DLT ved dosenivå -I, vil klofarabin reduseres ytterligere til dosenivå -II (15 mg/m2/dag, dag 2-6). Opptjening vil igjen foregå i kohorter på 3-6 pasienter. Hvis 0/3 eller 1/6 opplever DLT, vil dosenivå -II bli erklært som "optimal fase II-dose". I tilfelle at ≥2 pasienter opplever DLT ved dosenivå -II, vil akkumulering av protokollen bli stoppet.

Registreringen vil fortsette med den optimale fase II-dosen i et Simon 2-trinns design for å bestemme CR-frekvensen og behandlingsrelatert dødelighet i utgangspunktet hos 16 pasienter; hvis CR-frekvensen og TRM er akseptable, vil registreringen fortsette til omtrent 46 pasienter eller til fullført.

Induksjonsterapi (syklus 1)

• 7 dagers syklus Dag 1 Aggressiv hydrering x12-24 timer, etterfulgt av Ara-C 100 mg/m2/dag med 24 timers IV kontinuerlig infusjon dag 1-7
• PK-analyse Ara-C alene på dag 1 (plasma og intracellulært) Dag 2 Deksametason 10 mg IV QD før klofarabin dag 2-6 Clofarabin 2 timers daglig infusjon dag 2-6
• PK-analyse av Ara-C og clofarabin på dag 2
• Benmargsapoptoseanalyse (plasma og intracellulær) Dag 3 *Beinmargsapoptoseanalyse (plasma og intracellulær) Dag 6 *PK-analyse av Ara-C og clofarabin (kun plasma) (kun UAB) Dag 8 Start av profylaktisk antibiotika, soppdrepende og antiviralt terapi Dag 15 *QOL-analyse Dag 15-22 Re-staging BM Re-Induction hvis aktuelt (se nedenfor) Dag 16 GM-CSF 250μg/m2 daglig til ANC >1500/μl (hvis D15 BM aplasi, ingen gjenværende AML) Dag 28-49 Utfall BM, vurdering av respons re-induksjon (PR) eller post-remisjon terapi (CR)
• QOL-analyse 2 uker etter utskrivning fra sykehus (omtrent dag 42)

Re-induksjon (syklus 2 hvis aktuelt) (hvis delvis remisjon etter induksjon, dag 15-49) *5 dagers syklus Aggressiv hydrering x12-24 timer Dag 1 Deksametason 10 mg IV QD dager 1-5 Dag 1 Clofarabin 2 timers daglig infusjon dager 1- 5 Dag 1 Ara-C 100mg/m2/dag dager 1-5 (begynner 4 timer etter avsluttet clofarabininfusjon) Dag 7 GM-CSF 250μg/m2 daglig kan brukes til restitusjon ANC >1500/μl Dag 7 Start av profylaktisk antibiotika , soppdrepende og antiviral terapi

Post-remisjonsterapi (syklus 2 og 3 hvis aktuelt) (hvis fullstendig remisjon etter induksjon; må ha ANC>1000/μl, blodplater >100/μl)

*5 dagers syklus Aggressiv hydrering x12-24 timer Dag 1 Deksametason 10 mg IV QD dager 1-5 Dag 1 Clofarabin 2 timer daglig infusjon dager 1-5 Dag 1 Ara-C 100 mg/m2/dag dager 1-5 (begynn 4 timer etter slutt av clofarabininfusjon) Dag 7 GM-CSF 250μg/m2 daglig kan brukes til restitusjon ANC >1500/μl Dag 7 Start av profylaktisk antibiotika-, antifungal- og antiviral terapi

Oppfølging Månedlig x 12 måneder 3-månedlig x 2 år 4-månedlig x 1 år 6-månedlig x 1 år Årlig deretter