En undersøgelse af TroVax-vaccine givet i forbindelse med IL-2 til behandling af trin IV nyrecellekræft

Mål

Primær

• At vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​TroVax-injektioner, når de gives som en terapeutisk vaccine til patienter med metastatisk nyrecellekræft
• Til vurdering af immunresponser induceret af behandling med TroVax

Sekundær

• At vurdere virkningen af ​​behandling med TroVax på tumorresponsrater, tid til sygdomsprogression og to års overlevelse.

Undersøgelsesdesign Dette vil være en åben-label evaluering af kombinationen af ​​TroVax med IL-2. Dosisregimet vil være injektioner af TroVax givet med tre ugentlige intervaller, begyndende før behandling med IL-2 (én behandling) og derefter i forbindelse med IL-2 i op til fire behandlinger. Efter afslutning af behandling med IL-2 vil boosterinjektioner af TroVax blive givet med tre månedlige intervaller for yderligere tre injektioner til patienter, hvis sygdom reagerer eller stabiliserer sig efter behandling med IL-2 og TroVax.

Den første dosis TroVax vil blive givet alene for at muliggøre en indledende sikkerhedsvurdering. Den anden dosis vil blive givet med standardinstitutionelle regimen med høj dosis IL-2. IL-2 vil blive givet i 5 på hinanden følgende dage hver tredje uge i to eller flere (typisk fire) cyklusser, forudsat at patienterne reagerer på behandlingen (dvs. tumorrespons eller stabilisering). Den første dosis af IL-2 vil blive givet med start samme dag som den anden TroVax-injektion. Hvis patienten ikke tåler behandling med IL-2, vil doseringen med TroVax fortsætte med en cyklus på tre uger, indtil der er givet i alt 5 injektioner (uge 12). Herefter vil TroVax boostere blive givet hver 6., 9. og 12. måned, forudsat at sygdommen forbliver stabil eller reagerer. Den samlede behandlingsperiode kan vare i op til 12 måneder med en yderligere opfølgningsperiode på op til 12 måneder (samlet undersøgelsesperiode 24 måneder).

Alle patienter vil blive fulgt op for at vurdere tolerabilitet, induktion af humoral og cellulær immunitet mod 5T4 celleoverfladeantigen og immunrespons på vektoren. Tumoren vil blive genoptaget efter hver anden cyklus af IL-2-behandling ved CT-scanninger i overensstemmelse med gældende institutionelle og kliniske retningslinjer. Når behandlingen med IL-2 er stoppet, vil boosting og restaging ske hver 3. måned i en samlet behandlingsperiode på op til et år. Når denne behandling er stoppet, vil patienterne blive fulgt i yderligere 12 måneder med CT-scanninger hver 3. måned (standardbehandling). Hvis patienten ved slutningen af ​​denne periode stadig har en stabil eller reagerende sygdom, vil denne patient blive fulgt med tre månedlige intervaller, indtil sygdomsprogression sker.

Hvis patientens sygdom skrider frem på et hvilket som helst stadium, eller der opstår alvorlige eller alvorlige bivirkninger relateret til TroVax, ophører behandlingen med TroVax, men patienterne skal holdes i undersøgelsen og følges tre månedligt, indtil de har været i undersøgelsen i 24 måneder. Andre behandlinger for kræften vil blive registreret i CRF.

I alt vil 25 patienter blive indskrevet.

Undersøgelsespopulation Inklusionskriterier

1. Metastatisk renal klarcellet adenokarcinom, histologisk bevist ved biopsi af den primære tumor og/eller en metastase. Hvis der opnås en frisk prøve til diagnostiske formål, kan den fryses og farves til 5T4. Forudgående nefrektomi er ikke påkrævet.
2. Kræver behandling med IL-2 og er i stand til at tolerere en høj dosisplan i henhold til institutionelle standarder.
3. Alder 18 år eller mere.
4. Ydelsesstatus (ECOG) 0 eller 1.
5. Forventet overlevelse længere end tre måneder.
6. Ingen klinisk aktiv autoimmun sygdom.
7. Samlet antal hvide blodlegemer ≥ 3 x 109/l.
8. Blodpladeantal ≥ 90.000/mm3.
9. Serumkreatinin 1,6 mg/dl eller mindre.
10. Total bilirubin 1,6 mg/dl eller mindre.
11. Serum AST/ALT ≥ tre gange den øvre normalgrænse eller 5 gange den øvre normalgrænse, hvis levermetastaser er til stede.
12. Kunne give skriftligt informeret samtykke og overholde protokollen.
13. Kvinder skal enten være postmenopausale, gjort kirurgisk sterile eller praktisere en pålidelig form for prævention (hormonel, intrauterin enhed eller barriere). Mænd skal praktisere en effektiv form for prævention, såsom barrierebeskyttelse.
14. Normal hjertestresstest, hvis patienterne er ældre end 50 år eller har symptomer på hjertesygdom.
15. Normale lungefunktionsprøver, hvis patienten er ryger eller er kendt for at have primær lungesygdom.

Eksklusionskriterier

1. Graviditet, amning eller mangel på effektiv prævention hos fertile mænd og kvinder i den fødedygtige alder.
2. Tilbagevendende alvorlige infektioner inden for de 28 dage før indtræden i forsøget.
3. Kendt for at være HIV-positiv, fordi HIV-infektion kan føre til alvorlige bivirkninger med vaccination og/eller højdosis IL-2.
4. Livstruende sygdom uden relation til kræft.
5. Cerebrale metastaser.
6. Anamnese med allergisk respons på tidligere vacciniavaccinationer.
7. Deltagelse i ethvert andet klinisk forsøg inden for de foregående 30 dage.
8. Tidligere maligniteter inden for de sidste to år bortset fra succesfuldt behandlet pladecellecarcinom i huden eller in situ carcinom i livmoderhalsen behandlet med keglebiopsi.
9. Tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse, der kræver hospitalsindlæggelse, eller enhver aktuel psykiatrisk lidelse, der ville hæmme patientens evne til at give informeret samtykke eller overholde protokollen.
10. Kortikosteroider, medmindre de bruges som et antiemetikum.
11. Familiekontakt med aktivt eksem, eksfoliativ hudlidelse, graviditet eller anden årsag til immunkompromittering.

Tilbagetrækningskriterier

1. Manglende overholdelse af protokollen.
2. Patientanmodning.
3. Lægens beslutning.
4. Samtidig involvering i et klinisk forsøg med et hvilket som helst andet lægemiddel. Behandlingsplan og metoder Dette vil være en åben evaluering af kombinationen af ​​TroVax med IL-2. Dosisregimet vil være tre injektioner af TroVax givet hver tredje uge. Den første vaccine gives alene. Den anden og tredje vaccine vil blive givet i uge 3 og 6, hvor IL-2 starter umiddelbart efter vaccination. Hvis der ikke er tegn på sygdomsprogression på uge 9 CT-scanninger (bryst, mave, bækken), vil der blive givet yderligere to cyklusser af TroVax og IL-2 i uge 9 og 12. Efter afslutning af behandling med IL-2, vil booster-injektioner af TroVax blive givet med tre månedlige intervaller for yderligere tre injektioner, forudsat at patienter har stabil eller responderende sygdom.

Patienter, der overholder adgangskriterierne, vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Efter at have givet fuldt informeret samtykke vil patienterne blive udsat for en sygehistorie og en fysisk undersøgelse for at dokumentere generel egnethed til at fortsætte med forsøget. Tidligere eksponering for koppevaccine vil blive noteret. Diagnosen skal bekræftes histologisk fra patientens journaler. Hvis det er muligt, opnås en tilbageholdt prøve til farvning til 5T4. Hvis der tages en frisk prøve, kan den kryokonserveres og også undersøges for 5T4. På det tidspunkt vil metastaser blive dokumenteret ved hjælp af relevante CT-scanninger (bryst, mave, bækken). Der vil blive foretaget en MR-scanning af hjernen. En hjertestresstest og lungefunktionstest vil blive udtaget hos passende patienter.

Der vil også blive udtaget blod til hæmatologi og klinisk kemi, fuld blodtælling med forskellige hvide blodlegemer og blodpladetal, urinstof og elektrolytter, leverfunktionstest (total bilirubin, AST, ALT, GGT, alkalisk fosfatase), serumproteiner, calcium, fosfat, glukose og kreatinin), hypofysehormonscreening (ACTH, TSH, LH, FSH;), antinukleære og antiskeletmuskelantistoffer og immunologisk testning (antistoffer mod 5T4 og vektor, cellulære responser på 5T4; 100 ml). Hos potentielt fertile kvinder vil der blive indhentet en graviditetstest. En urinprøve vil blive udtaget til urinanalyse for protein og blod. Denne skærm bør ikke forekomme mere end to uger før immuniseringsplanen begynder.

I uge 0 vil patienterne blive immuniseret med en enkelt intramuskulær injektion af 1 ml TroVax 10x. Denne dosis vil blive givet uden IL-2. Derefter, hver tredje til fjerde uge for fire injektioner, vil TroVax blive givet om morgenen. Disse doser kan gives i forbindelse med IL-2. Umiddelbart før hver injektion vil der blive udtaget blod til immunologisk test (100 ml). Inden injektionen vil der også blive udtaget blod til klinisk patologi (fuldt blodtal og klinisk kemi). En urinprøve vil blive udtaget til urinanalyse for protein og blod.

IL-2 vil blive givet intravenøst ​​(IV) i en dosis på 600.000 IE/kg hver ottende time i op til 15 injektioner i hver cyklus. Den første dosis gives om eftermiddagen samme dag som den anden TroVax-injektion. Disse cyklusser af TroVax og IL-2 vil blive gentaget hver 3.-4. uge afhængigt af patienttolerance og klinisk respons. Cykler af IL-2 vil altid begynde om eftermiddagen efter TroVax er blevet givet om morgenen. Hvis IL-2 ikke tolereres, kan det blive suspenderet, men behandling med TroVax vil blive fortsat, så længe det tolereres godt. TroVax kan gives i op til tre måneder (dvs. injektion 5) til patienter med fremadskridende sygdom, så længe ingen anden kræftbehandling (dvs. kemoterapi, interferon alfa eller strålebehandling) anses for indiceret til dem.

CT-scanninger (brystmave, bækken) vil blive foretaget for at genoprette sygdommen i uge 9-10 og 15-16 (dvs. efter to og fire doser af IL-2 og/eller 3 og 5 doser TroVax).

En blodprøve til immunologisk testning (100 ml) udtages tre og otte uger efter den femte TroVax-injektion (4 og 5 måneder).

Efter CT-scanningen efter 15-16 uger vil patienterne blive fulgt med tre månedlige intervaller, begyndende med seks måneder. Patienter, hvis sygdom skrider frem på dette tidspunkt, behandles muligvis ikke yderligere med TroVax, men kan holdes i undersøgelse og observeres med tre månedlige intervaller. Patienter, hvis sygdom har stabiliseret sig eller reageret, vil blive tilbudt yderligere tre injektioner af TroVax i måned 6, 9 og 12. Patienter, hvis sygdom skrider frem, eller som oplever alvorlige eller alvorlige bivirkninger relateret til TroVax, vil stoppe behandlingen med TroVax, men kan blive ved med at blive undersøgt og gennemgås med tre månedlige intervaller. Hvis patienten har behov for yderligere behandling med etablerede anticancermidler, vil disse blive registreret i CRF.

Ved hvert besøg, fra uge 12 til måned 12, uanset sygdomsstatus, vil der blive udtaget blod (før injektion af TroVax, hvis indiceret) til klinisk patologi, hypofysehormonscreening, autoantistoffer og immunologisk test (100 ml). En urinprøve vil blive udtaget til urinanalyse for protein og blod. Sygdommen vil blive genoptaget ved hjælp af CT-scanninger (brystmave, bækken).

Når TroVax administreres, vender patienterne tilbage 3 uger efter hver TroVax-injektion til immunologisk test (100 ml).

Efter måned 12 vil patienterne vende tilbage med tre månedlige intervaller i yderligere 12 måneder. Ved hvert besøg vil sygdommen blive genoptaget ved hjælp af CT-scanninger (brystmave, bækken) i overensstemmelse med gældende institutionelle retningslinjer. Blod (100 ml) vil blive udtaget til immunologisk testning, autoantistoffer og hypofysefunktionstest. En urinprøve vil blive udtaget til urinanalyse for protein og blod. Patienter, som i slutningen af ​​denne periode har stabil eller reagerende sygdom, kan følges med tre månedlige intervaller, indtil sygdomsprogression indtræder.