Исследование вакцины TroVax в сочетании с IL-2 для лечения почечно-клеточного рака IV стадии

Цели

Начальный

• Оценить безопасность и переносимость инъекций TroVax при введении в качестве терапевтической вакцины пациентам с метастатическим почечно-клеточным раком.
• Для оценки иммунных реакций, вызванных лечением TroVax.

Среднее

• Оценить влияние лечения TroVax на частоту ответа опухоли, время до прогрессирования заболевания и двухлетнюю выживаемость.

Дизайн исследования Это будет открытая оценка комбинации TroVax с IL-2. Режим дозирования будет заключаться в инъекциях TroVax с трехнедельными интервалами, начиная с лечения IL-2 (одно лечение), а затем в сочетании с IL-2 до четырех процедур. После завершения лечения ИЛ-2 бустерные инъекции TroVax будут вводиться с интервалом в три месяца для еще трех инъекций пациентам, чье заболевание отвечает или стабилизируется после лечения IL-2 и TroVax.

Первая доза TroVax будет введена отдельно для первоначальной оценки безопасности. Вторая доза будет введена в соответствии со стандартной стационарной схемой введения высоких доз ИЛ-2. ИЛ-2 будет вводиться в течение 5 дней подряд каждые три недели в течение двух или более (обычно четырех) циклов при условии, что пациенты реагируют на лечение (т.е. ответ опухоли или стабилизация). Первая доза IL-2 будет вводиться в тот же день, что и вторая инъекция TroVax. Если пациент не переносит лечение ИЛ-2, дозирование Тровакса будет продолжаться в течение трехнедельного цикла, пока не будет сделано в общей сложности 5 инъекций (неделя 12). После этого бустеры TroVax будут вводиться каждые шесть, девять и 12 месяцев при условии, что заболевание остается стабильным или поддается лечению. Общий период лечения может продолжаться до 12 месяцев с последующим периодом наблюдения до 12 месяцев (общий период исследования 24 месяца).

Все пациенты будут наблюдаться для оценки переносимости, индукции гуморального и клеточного иммунитета к поверхностному антигену клеток 5T4 и иммунного ответа на вектор. Опухоль будет повторно стадирована после каждых двух циклов лечения IL-2 с помощью компьютерной томографии в соответствии с текущими институциональными и клиническими рекомендациями. После прекращения лечения ИЛ-2 каждые 3 месяца будет проводиться бустерная терапия и повторное определение стадии в течение всего периода лечения до одного года. После прекращения лечения пациенты будут находиться под наблюдением в течение следующих двенадцати месяцев с проведением компьютерной томографии каждые 3 месяца (стандарт лечения). Если в конце этого периода у пациента все еще наблюдается стабильное или отвечающее на лечение заболевание, этот пациент будет наблюдаться с трехмесячными интервалами до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания.

Если заболевание пациента прогрессирует на какой-либо стадии или возникают серьезные или тяжелые побочные реакции, связанные с препаратом Тровакс, лечение препаратом Тровакс прекращается, но пациенты должны продолжать участвовать в исследовании и наблюдаться три раза в месяц, пока они не будут участвовать в исследовании в течение 24 месяцев. Другие методы лечения рака будут зарегистрированы в ИРК.

Всего будет зарегистрировано 25 пациентов.

Исследуемая популяция Критерии включения

1. Метастатическая светлоклеточная аденокарцинома почки, гистологически подтвержденная биопсией первичной опухоли и/или метастазами. Если для диагностических целей получен свежий образец, его можно заморозить и окрасить на 5Т4. Предварительной нефрэктомии не требуется.
2. Требуется лечение ИЛ-2 и способность переносить режим высоких доз в соответствии со стандартами учреждения.
3. Возраст 18 лет и старше.
4. Состояние производительности (ECOG) 0 или 1.
5. Ожидаемая выживаемость более трех месяцев.
6. Отсутствие клинически активного аутоиммунного заболевания.
7. Общее количество лейкоцитов ≥ 3 x 109/л.
8. Количество тромбоцитов ≥ 90 000/мм3.
9. Креатинин сыворотки 1,6 мг/дл или меньше.
10. Общий билирубин 1,6 мг/дл или меньше.
11. Уровень АСТ/АЛТ в сыворотке ≥ в три раза превышает верхний предел нормы или в 5 раз превышает верхний предел нормы при наличии метастазов в печени.
12. Способен дать письменное информированное согласие и соблюдать протокол.
13. Женщины должны быть либо в постклимактерическом периоде, либо хирургически стерильными, либо пользоваться надежной формой контрацепции (гормональной, внутриматочной спиралью или барьером). Мужчины должны практиковать эффективную форму контроля над рождаемостью, такую ​​как барьерная защита.
14. Нормальный сердечный стресс-тест, если пациенты старше 50 лет или имеют симптомы сердечного заболевания.
15. Нормальная функция легких проверяется, если пациент курит или у него имеется первичное заболевание легких.

Критерий исключения

1. Беременность, период лактации или отсутствие эффективной контрацепции у фертильных мужчин и женщин детородного возраста.
2. Интеркуррентные серьезные инфекции в течение 28 дней до включения в исследование.
3. Известно, что он ВИЧ-положительный, потому что ВИЧ-инфекция может привести к серьезным побочным эффектам при вакцинации и/или высоких дозах ИЛ-2.
4. Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.
5. Церебральные метастазы.
6. История аллергической реакции на предыдущие прививки коровьей оспы.
7. Участие в любом другом клиническом исследовании в течение предшествующих 30 дней.
8. Предыдущие злокачественные новообразования в течение последних двух лет, кроме успешно вылеченной плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, вылеченной с помощью конусной биопсии.
9. Наличие в анамнезе серьезного психического расстройства, требующего госпитализации, или любого текущего психического расстройства, которое может помешать пациенту дать информированное согласие или соблюдать протокол.
10. Кортикостероиды, если они не используются в качестве противорвотных средств.
11. Семейный контакт с активной экземой, эксфолиативным заболеванием кожи, беременностью или другой причиной иммунодефицита.

Критерии вывода

1. Несоблюдение протокола.
2. Запрос пациента.
3. Решение врача.
4. Одновременное участие в клинических испытаниях любого другого препарата. План и методы лечения Это будет открытая оценка комбинации TroVax с IL-2. Режим дозирования будет составлять три инъекции TroVax каждые три недели. Первую вакцину введут отдельно. Вторая и третья вакцины будут вводиться на 3-й и 6-й неделе, при этом ИЛ-2 начинается сразу после вакцинации. Если на 9-й неделе КТ (грудной клетки, брюшной полости, таза) нет признаков прогрессирования заболевания, на 9-й и 12-й неделе будут назначены два дополнительных цикла TroVax и IL-2. После завершения лечения ИЛ-2 бустерные инъекции TroVax будут вводиться с интервалом в три месяца для еще трех инъекций, при условии, что у пациентов наблюдается стабильное или отвечающее на лечение заболевание.

Пациенты, соответствующие критериям включения, будут приглашены для участия в исследовании. После предоставления полностью информированного согласия пациенты будут подвергнуты сбору анамнеза и медицинскому осмотру, чтобы задокументировать общую пригодность для продолжения исследования. Будет отмечен предыдущий контакт с вакциной против оспы. Диагноз должен быть подтвержден гистологически на основании истории болезни пациента. Если возможно, будет получен оставшийся образец для окрашивания на 5T4. Если взят свежий образец, его можно подвергнуть криоконсервации, а также исследовать на наличие 5T4. В это время метастазы будут задокументированы с помощью соответствующих компьютерных томографов (грудной клетки, брюшной полости, таза). Будет проведено МРТ головного мозга. У соответствующих пациентов будут проведены сердечный стресс-тест и тесты функции легких.

Кровь также будет взята для гематологии и клинической химии, полного анализа крови с дифференциальным количеством лейкоцитов и тромбоцитов, мочевины и электролитов, функциональных тестов печени (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), белков сыворотки, кальция, фосфатов, глюкоза и креатинин), гормональный скрининг гипофиза (АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ;), антинуклеарные и антимышечные антитела и иммунологическое тестирование (антитела к 5Т4 и вектору, клеточные ответы на 5Т4; 100 мл). У потенциально фертильных женщин будет получен тест на беременность. Образец мочи будет получен для анализа мочи на белок и кровь. Этот скрининг не должен проводиться более чем за две недели до начала графика иммунизации.

На 0-й неделе пациенты будут иммунизированы однократной внутримышечной инъекцией 1 мл TroVax 10x. Эта доза будет вводиться без интерлейкина-2. Затем каждые три-четыре недели по четыре инъекции TroVax будет вводиться утром. Эти дозы можно вводить вместе с ИЛ-2. Непосредственно перед каждой инъекцией будет браться кровь на иммунологическое исследование (100 мл). Перед инъекцией также возьмут кровь на клиническую патологию (общий анализ крови и клиническую биохимию). Образец мочи будет получен для анализа мочи на белок и кровь.

ИЛ-2 будет вводиться внутривенно (в/в) в дозе 600 000 МЕ/кг каждые восемь часов до 15 инъекций в каждом цикле. Первая доза будет введена во второй половине дня того же дня, что и вторая инъекция Тровакса. Эти циклы TroVax и IL-2 будут повторяться каждые 3-4 недели в зависимости от переносимости пациентом и клинической реакции. Циклы IL-2 всегда начинаются во второй половине дня после того, как TroVax был введен утром. Если IL-2 не переносится, его можно приостановить, но лечение TroVax будет продолжаться до тех пор, пока он хорошо переносится. TroVax можно давать на срок до трех месяцев (т.е. инъекция 5) пациентам с прогрессирующим заболеванием, если нет другого противоракового лечения (т.е. химиотерапия, интерферон-альфа или лучевая терапия) считается показанной для них.

КТ (грудь, брюшная полость, таз) будет получена для повторной стадии заболевания на 9-10 и 15-16 неделе (т.е. после двух и четырех доз ИЛ-2 и/или 3 и 5 доз TroVax).

Образец крови для иммунологического исследования (100 мл) будет получен через три и восемь недель после пятой инъекции TroVax (через 4 и 5 месяцев).

После компьютерной томографии в 15-16 недель пациенты будут наблюдаться с интервалом в три месяца, начиная с шести месяцев. Пациенты, у которых болезнь прогрессирует на данном этапе, могут не получать дальнейшего лечения Троваксом, но могут оставаться в исследовании и наблюдаться с интервалом в три месяца. Пациентам, чье заболевание стабилизировалось или дало ответ, будут предложены три дополнительные инъекции TroVax через 6, 9 и 12 месяцев. Пациенты, у которых заболевание прогрессирует или у которых наблюдаются серьезные или тяжелые побочные эффекты, связанные с TroVax, прекратят лечение TroVax, но могут быть оставлены в исследовании и пересматриваются с интервалом в три месяца. Если пациенту требуется дальнейшее лечение установленными противоопухолевыми препаратами, это будет зарегистрировано в ИРК.

При каждом посещении, с 12-й недели до 12-го месяца, независимо от статуса заболевания, будет производиться забор крови (до инъекции TroVax, если это показано) для клинической патологии, гормонального скрининга гипофиза, аутоантител и иммунологического тестирования (100 мл). Образец мочи будет получен для анализа мочи на белок и кровь. Стадия заболевания будет установлена ​​с помощью компьютерной томографии (грудная клетка, брюшная полость, таз).

При введении TroVax пациенты будут возвращаться через 3 недели после каждой инъекции TroVax для иммунологического тестирования (100 мл).

Через 12 месяцев пациенты будут возвращаться с интервалом в три месяца в течение следующих 12 месяцев. При каждом посещении с помощью компьютерной томографии (грудной клетки, брюшной полости, таза) будет определяться стадия заболевания в соответствии с действующими руководящими принципами учреждения. Кровь (100 мл) будет получена для иммунологического исследования, аутоантител и функциональных тестов гипофиза. Образец мочи будет получен для анализа мочи на белок и кровь. Пациенты, у которых в конце этого периода наблюдается стабильное или отвечающее на лечение заболевание, могут наблюдаться с трехмесячными интервалами до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания.