Uno studio sul vaccino TroVax somministrato in combinazione con IL-2 per il trattamento del carcinoma renale in stadio IV

Obiettivi

Primario

• Valutare la sicurezza e la tollerabilità delle iniezioni di TroVax quando somministrate come vaccino terapeutico a pazienti con carcinoma renale metastatico
• Per valutare le risposte immunitarie indotte dal trattamento con TroVax

Secondario

• Per valutare l'impatto del trattamento con TroVax sui tassi di risposta del tumore, il tempo alla progressione della malattia e la sopravvivenza a due anni.

Disegno dello studio Questa sarà una valutazione in aperto della combinazione di TroVax con IL-2. Il regime di dosaggio prevede iniezioni di TroVax somministrate a intervalli di tre settimane iniziando prima del trattamento con IL-2 (un trattamento) e poi in combinazione con IL-2 per un massimo di quattro trattamenti. Dopo il completamento del trattamento con IL-2, verranno somministrate iniezioni di richiamo di TroVax a intervalli di tre mesi per altre tre iniezioni a pazienti la cui malattia risponde o si stabilizza dopo il trattamento con IL-2 e TroVax.

La prima dose di TroVax verrà somministrata da sola per consentire una valutazione iniziale della sicurezza. La seconda dose verrà somministrata con il regime istituzionale standard di IL-2 ad alto dosaggio. IL-2 verrà somministrato per 5 giorni consecutivi ogni tre settimane per due o più cicli (tipicamente quattro) a condizione che i pazienti rispondano al trattamento (ad es. risposta o stabilizzazione del tumore). La prima dose di IL-2 verrà somministrata a partire dallo stesso giorno della seconda iniezione di TroVax. Se il paziente non tollera il trattamento con IL-2, la somministrazione di TroVax continuerà con un ciclo di tre settimane fino a quando non saranno state somministrate un totale di 5 iniezioni (settimana 12). Successivamente, i booster TroVax verranno somministrati ogni sei, nove e 12 mesi, a condizione che la malattia rimanga stabile o risponda. Il periodo di trattamento totale può durare fino a 12 mesi con un ulteriore periodo di follow-up fino a 12 mesi (periodo di studio totale 24 mesi).

Tutti i pazienti saranno seguiti per valutare la tollerabilità, l'induzione dell'immunità umorale e cellulare all'antigene di superficie cellulare 5T4 e la risposta immunitaria al vettore. Il tumore verrà ristadiato dopo ogni due cicli di trattamento con IL-2 mediante scansioni TC, in conformità con le attuali linee guida istituzionali e cliniche. Una volta interrotto il trattamento con IL-2, il potenziamento e la ristadiazione avverranno ogni 3 mesi per un periodo di trattamento totale fino a un anno. Una volta interrotto questo trattamento, i pazienti verranno seguiti per altri dodici mesi, con scansioni TC ogni 3 mesi (standard di cura). Se alla fine di tale periodo, il paziente ha ancora una malattia stabile o rispondente, quel paziente verrà seguito a intervalli di tre mesi fino a quando non si verifica la progressione della malattia.

Se la malattia dei pazienti progredisce in qualsiasi fase o si verificano reazioni avverse al farmaco gravi o gravi relative a TroVax, il trattamento con TroVax cesserà ma i pazienti devono essere tenuti in studio e seguiti tre mesi fino a quando non sono stati in studio per 24 mesi. Altri trattamenti per il cancro saranno registrati nel CRF.

Saranno arruolati un totale di 25 pazienti.

Popolazione in studio Criteri di inclusione

1. Adenocarcinoma renale metastatico a cellule chiare, istologicamente provato dalla biopsia del tumore primario e/o da una metastasi. Se si ottiene un campione fresco per scopi diagnostici, può essere congelato e colorato per 5T4. Non è richiesta una precedente nefrectomia.
2. Richiede trattamento con IL-2 e in grado di tollerare un programma di dosi elevate secondo gli standard istituzionali.
3. 18 anni o più.
4. Stato delle prestazioni (ECOG) 0 o 1.
5. Sopravvivenza attesa superiore a tre mesi.
6. Nessuna malattia autoimmune clinicamente attiva.
7. Conta totale dei globuli bianchi ≥ 3 x 109/l.
8. Conta piastrinica ≥ 90.000/mm3.
9. Creatinina sierica 1,6 mg/dl o inferiore.
10. Bilirubina totale 1,6 mg/dl o inferiore.
11. AST/ALT sierici ≥ tre volte il limite superiore della norma o 5 volte il limite superiore della norma se sono presenti metastasi epatiche.
12. In grado di fornire il consenso informato scritto e di rispettare il protocollo.
13. Le donne devono essere in post menopausa, rese sterili chirurgicamente o praticare una forma affidabile di contraccezione (ormonale, dispositivo intrauterino o barriera). Gli uomini devono praticare una forma efficace di controllo delle nascite, come la protezione barriera.
14. Test di stress cardiaco normale se i pazienti hanno più di 50 anni o presentano sintomi di malattie cardiache.
15. Test di funzionalità polmonare normali se il paziente è un fumatore o è noto che abbia una malattia polmonare primaria.

Criteri di esclusione

1. Gravidanza, allattamento o mancanza di contraccezione efficace in uomini e donne fertili in età fertile.
2. Infezioni gravi intercorrenti nei 28 giorni precedenti l'ingresso alla sperimentazione.
3. Noto per essere HIV positivo perché l'infezione da HIV può portare a gravi eventi avversi con la vaccinazione e/o l'IL-2 ad alte dosi.
4. Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.
5. Metastasi cerebrali.
6. Storia di risposta allergica a precedenti vaccinazioni vacciniche.
7. Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione clinica nei 30 giorni precedenti.
8. Precedenti tumori maligni negli ultimi due anni diversi dal carcinoma squamoso della pelle trattato con successo o dal carcinoma in situ della cervice trattato con biopsia del cono.
9. Storia precedente di disturbo psichiatrico maggiore che richiede il ricovero in ospedale o qualsiasi disturbo psichiatrico attuale che impedirebbe la capacità del paziente di fornire il consenso informato o di rispettare il protocollo.
10. Corticosteroidi a meno che non siano usati come antiemetici.
11. Contatto familiare con eczema attivo, disturbo esfoliativo della pelle, gravidanza o altra causa di immunocompromissione.

Criteri di recesso

1. Inosservanza del protocollo.
2. Richiesta del paziente.
3. Decisione del medico.
4. Coinvolgimento concomitante in una sperimentazione clinica di qualsiasi altro farmaco. Piano di trattamento e metodi Questa sarà una valutazione in aperto della combinazione di TroVax con IL-2. Il regime di dosaggio sarà di tre iniezioni di TroVax somministrate ogni tre settimane. Il primo vaccino verrà somministrato da solo. Il secondo e il terzo vaccino verranno somministrati alle settimane 3 e 6 con IL-2 che inizia immediatamente dopo la vaccinazione. Se non vi è evidenza di progressione della malattia nelle scansioni TC della settimana 9 (torace, addome, bacino), verranno somministrati altri due cicli di TroVax e IL-2 alle settimane 9 e 12. Dopo il completamento del trattamento con IL-2, verranno somministrate iniezioni di richiamo di TroVax a intervalli di tre mesi per altre tre iniezioni, a condizione che i pazienti abbiano una malattia stabile o che risponda.

I pazienti che soddisfano i criteri di ammissione saranno invitati a entrare nello studio. Dopo aver fornito il consenso pienamente informato, i pazienti saranno sottoposti ad un'anamnesi e ad un esame fisico per documentare l'idoneità generale a procedere con la sperimentazione. Verrà annotata la precedente esposizione al vaccino contro il vaiolo. La diagnosi deve essere confermata istologicamente dalla cartella clinica del paziente. Se possibile, si otterrà un campione trattenuto da colorare per 5T4. Se viene prelevato un campione fresco, può essere crioconservato ed esaminato anche per 5T4. In quel momento, le metastasi saranno documentate utilizzando scansioni TC pertinenti (torace, addome, pelvi). Verrà ottenuta una scansione MRI del cervello. Uno stress test cardiaco e test di funzionalità polmonare saranno ottenuti in pazienti appropriati.

Saranno inoltre prelevati sangue per ematologia e chimica clinica, emocromo completo con conta differenziale di globuli bianchi e piastrine, urea ed elettroliti, test di funzionalità epatica (bilirubina totale, AST, ALT, GGT, fosfatasi alcalina), proteine ​​sieriche, calcio, fosfato, glucosio e creatinina), screening degli ormoni ipofisari (ACTH, TSH, LH, FSH;), anticorpi antinucleari e anti-muscolo scheletrico e test immunologici (anticorpi contro 5T4 e vettore, risposte cellulari a 5T4; 100 ml). Nelle donne potenzialmente fertili, sarà ottenuto un test di gravidanza. Verrà ottenuto un campione di urina per l'analisi delle urine per proteine ​​​​e sangue. Questa schermata non dovrebbe verificarsi più di due settimane prima dell'inizio del programma di immunizzazione.

Alla settimana 0, i pazienti saranno immunizzati con una singola iniezione intramuscolare di 1 ml di TroVax 10x. Questa dose verrà somministrata senza IL-2. Quindi, ogni tre o quattro settimane per quattro iniezioni, TroVax verrà somministrato al mattino. Queste dosi possono essere somministrate insieme a IL-2. Immediatamente prima di ogni iniezione, verrà prelevato il sangue per i test immunologici (100 ml). Prima dell'iniezione, verrà prelevato anche il sangue per la patologia clinica (emocromo completo e chimica clinica). Verrà ottenuto un campione di urina per l'analisi delle urine per proteine ​​​​e sangue.

IL-2 verrà somministrato per via endovenosa (IV) in una dose di 600.000 UI/kg ogni otto ore per un massimo di 15 iniezioni in ogni ciclo. La prima dose verrà somministrata nel pomeriggio dello stesso giorno della seconda iniezione di TroVax. Questi cicli di TroVax e IL-2 saranno ripetuti ogni 3-4 settimane a seconda della tolleranza del paziente e della risposta clinica. I cicli di IL-2 inizieranno sempre nel pomeriggio dopo che TroVax è stato somministrato al mattino. Se IL-2 non è tollerato, può essere sospeso ma il trattamento con TroVax continuerà fintanto che è ben tollerato. TroVax può essere somministrato per un massimo di tre mesi (es. iniezione 5) a pazienti con malattia progressiva fino a quando nessun altro trattamento antitumorale (ad es. chemioterapia, interferone alfa o radioterapia) è considerato indicato per loro.

Le scansioni TC (torace, addome, bacino) saranno ottenute per ristadiare la malattia alle settimane 9-10 e 15-16 (cioè dopo due e quattro dosi di IL-2 e/o 3 e 5 dosi di TroVax).

Un campione di sangue per i test immunologici (100 ml) verrà prelevato tre e otto settimane dopo la quinta iniezione di TroVax (4 e 5 mesi).

Dopo la TAC a 15-16 settimane i pazienti saranno seguiti a intervalli di tre mesi, a partire da sei mesi. I pazienti la cui malattia sta progredendo a questo punto non possono essere trattati ulteriormente con TroVax ma possono essere tenuti in studio e osservati a intervalli di tre mesi. Ai pazienti la cui malattia si è stabilizzata o ha risposto verranno offerte tre ulteriori iniezioni di TroVax ai mesi 6, 9 e 12. I pazienti la cui malattia progredisce o che manifestano eventi avversi gravi o gravi correlati a TroVax interromperanno il trattamento con TroVax ma potranno essere mantenuti in studio e riesaminata con cadenza trimestrale. Se il paziente richiede un ulteriore trattamento con agenti antitumorali consolidati, questi saranno registrati nel CRF.

Ad ogni visita, dalla settimana 12 al mese 12, indipendentemente dallo stato della malattia, verrà prelevato sangue (prima dell'iniezione di TroVax, se indicato) per patologia clinica, screening dell'ormone ipofisario, autoanticorpi e test immunologici (100 ml). Verrà ottenuto un campione di urina per l'analisi delle urine per proteine ​​​​e sangue. La malattia verrà rimessa in scena mediante scansioni TC (torace, addome, bacino).

Quando viene somministrato TroVax, i pazienti torneranno 3 settimane dopo ogni iniezione di TroVax per i test immunologici (100 ml).

Dopo il mese 12, i pazienti torneranno a intervalli di tre mesi per altri 12 mesi. Ad ogni visita, la malattia verrà ristadiata utilizzando scansioni TC (torace, addome, bacino) in conformità con le attuali linee guida istituzionali. Verrà prelevato sangue (100 ml) per test immunologici, autoanticorpi e test di funzionalità ipofisaria. Verrà ottenuto un campione di urina per l'analisi delle urine per proteine ​​​​e sangue. I pazienti che, alla fine di questo periodo, presentano una malattia stabile o che risponde, possono essere seguiti a intervalli di tre mesi fino a quando non si verifica la progressione della malattia.