Um estudo da vacina TroVax administrada em conjunto com IL-2 para o tratamento do câncer de células renais em estágio IV

Objetivos

primário

• Avaliar a segurança e a tolerabilidade das injeções de TroVax quando administradas como vacina terapêutica a pacientes com câncer metastático de células renais
• Para avaliar as respostas imunes induzidas pelo tratamento com TroVax

Secundário

• Avaliar o impacto do tratamento com TroVax nas taxas de resposta tumoral, tempo de progressão da doença e sobrevida de dois anos.

Desenho do estudo Esta será uma avaliação aberta da combinação de TroVax com IL-2. O regime de dosagem será injeções de TroVax administradas em três intervalos semanais, começando antes do tratamento com IL-2 (um tratamento) e depois em conjunto com IL-2 por até quatro tratamentos. Após a conclusão do tratamento com IL-2, serão administradas injeções de reforço de TroVax em intervalos de três meses para mais três injeções em pacientes cuja doença responda ou se estabilize após o tratamento com IL-2 e TroVax.

A primeira dose de TroVax será administrada isoladamente para permitir uma avaliação inicial de segurança. A segunda dose será administrada com o regime institucional padrão de alta dose de IL-2. A IL-2 será administrada por 5 dias consecutivos a cada três semanas por dois ou mais (normalmente quatro) ciclos, desde que os pacientes estejam respondendo ao tratamento (ou seja, resposta tumoral ou estabilização). A primeira dose de IL-2 será administrada a partir do mesmo dia da segunda injeção de TroVax. Se o paciente não tolerar o tratamento com IL-2, a dosagem com TroVax continuará em um ciclo de três semanas até que um total de 5 injeções tenha sido administrado (semana 12). Depois disso, os reforços TroVax serão administrados a cada seis, nove e 12 meses, desde que a doença permaneça estável ou responda. O período total de tratamento pode durar até 12 meses, com um período adicional de acompanhamento de até 12 meses (período total de estudo de 24 meses).

Todos os pacientes serão acompanhados para avaliação da tolerabilidade, indução de imunidade humoral e celular ao antígeno de superfície celular 5T4 e resposta imune ao vetor. O tumor será reestadiado a cada dois ciclos de tratamento com IL-2 por tomografia computadorizada, de acordo com as diretrizes clínicas e institucionais atuais. Após a interrupção do tratamento com IL-2, o reforço e o reestadiamento ocorrerão a cada 3 meses por um período total de tratamento de até um ano. Após a interrupção do tratamento, os pacientes serão acompanhados por mais 12 meses, com tomografia computadorizada a cada 3 meses (cuidado padrão). Se, ao final desse período, o paciente ainda apresentar doença estável ou respondendo, esse paciente será acompanhado em intervalos de três meses até que ocorra a progressão da doença.

Se a doença dos pacientes progredir em qualquer estágio ou ocorrerem reações adversas medicamentosas graves ou graves relacionadas ao TroVax, o tratamento com TroVax será interrompido, mas os pacientes devem ser mantidos em estudo e acompanhados três meses até que estejam em estudo por 24 meses. Outros tratamentos para o câncer serão registrados no CRF.

Um total de 25 pacientes serão inscritos.

População do estudo Critérios de inclusão

1. Adenocarcinoma renal metastático de células claras, comprovado histologicamente por biópsia do tumor primário e/ou metástase. Se uma amostra fresca for obtida para fins de diagnóstico, ela pode ser congelada e corada para 5T4. Nefrectomia prévia não é necessária.
2. Necessita de tratamento com IL-2 e é capaz de tolerar um esquema de altas doses de acordo com os padrões institucionais.
3. Com 18 anos ou mais.
4. Status de desempenho (ECOG) 0 ou 1.
5. Expectativa de sobrevida superior a três meses.
6. Nenhuma doença autoimune clinicamente ativa.
7. Contagem total de glóbulos brancos ≥ 3 x 109/l.
8. Contagem de plaquetas ≥ 90.000/mm3.
9. Creatinina sérica 1,6 mg/dl ou menos.
10. Bilirrubina total 1,6 mg/dl ou menos.
11. AST/ALT sérico ≥ três vezes o limite superior do normal ou 5 vezes o limite superior do normal se houver metástases hepáticas.
12. Capaz de dar consentimento informado por escrito e cumprir o protocolo.
13. As mulheres devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou praticando uma forma confiável de contracepção (hormonal, dispositivo intra-uterino ou barreira). Os homens devem praticar uma forma eficaz de controle de natalidade, como proteção de barreira.
14. Teste de estresse cardíaco normal se os pacientes tiverem mais de 50 anos de idade ou apresentarem sintomas de doença cardíaca.
15. Testes de função pulmonar normais se o paciente for fumante ou tiver doença pulmonar primária.

Critério de exclusão

1. Gravidez, lactação ou falta de contracepção eficaz em homens férteis e mulheres com potencial para engravidar.
2. Infecções graves intercorrentes nos 28 dias anteriores à entrada no ensaio.
3. Conhecido como HIV positivo porque a infecção pelo HIV pode levar a eventos adversos graves com a vacinação e/ou altas doses de IL-2.
4. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
5. Metástases cerebrais.
6. História de resposta alérgica a vacinações anteriores de vaccinia.
7. Participação em qualquer outro ensaio clínico nos últimos 30 dias.
8. Malignidades anteriores nos últimos dois anos, exceto carcinoma escamoso da pele tratado com sucesso ou carcinoma in situ do colo do útero tratado com biópsia em cone.
9. História prévia de transtorno psiquiátrico maior que exija hospitalização ou qualquer transtorno psiquiátrico atual que impeça a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado ou de cumprir o protocolo.
10. Corticosteróides, a menos que sejam usados ​​como antieméticos.
11. Contato familiar com eczema ativo, doença esfoliativa da pele, gravidez ou outra causa de imunocomprometimento.

Critérios de retirada

1. Descumprimento do protocolo.
2. Solicitação do paciente.
3. Decisão do médico.
4. Envolvimento concomitante em um ensaio clínico de qualquer outro medicamento. Plano e métodos de tratamento Esta será uma avaliação aberta da combinação de TroVax com IL-2. O regime de dosagem será de três injeções de TroVax administradas a cada três semanas. A primeira vacina será dada sozinha. A segunda e a terceira vacina serão administradas nas semanas 3 e 6 com IL-2 começando imediatamente após a vacinação. Se não houver evidência de progressão da doença nas tomografias computadorizadas da semana 9 (tórax, abdômen, pelve), serão administrados dois ciclos adicionais de TroVax e IL-2 nas semanas 9 e 12. Após a conclusão do tratamento com IL-2, serão administradas injeções de reforço de TroVax em intervalos de três meses por mais três injeções, desde que os pacientes tenham doença estável ou respondendo.

Os pacientes que cumprirem os critérios de entrada serão convidados a entrar no estudo. Depois de dar consentimento totalmente informado, os pacientes serão submetidos a um histórico médico e exame físico para documentar a aptidão geral para prosseguir com o estudo. A exposição anterior à vacina contra a varíola será observada. O diagnóstico deve ser confirmado histologicamente a partir do prontuário do paciente. Se possível, uma amostra retida será obtida para coloração de 5T4. Se uma amostra fresca for coletada, ela pode ser criopreservada e também examinada para 5T4. Nesse momento, as metástases serão documentadas usando tomografias computadorizadas relevantes (tórax, abdômen, pélvica). Uma ressonância magnética do cérebro será obtida. Um teste de estresse cardíaco e testes de função pulmonar serão obtidos em pacientes apropriados.

Sangue também será coletado para hematologia e química clínica, hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos e plaquetas, uréia e eletrólitos, testes de função hepática (bilirrubina total, AST, ALT, GGT, fosfatase alcalina), proteínas séricas, cálcio, fosfato, glicose e creatinina), triagem de hormônio hipofisário (ACTH, TSH, LH, FSH;), anticorpos antinucleares e antimúsculo esquelético e testes imunológicos (anticorpos para 5T4 e vetor, respostas celulares para 5T4; 100 ml). Em mulheres potencialmente férteis, será feito um teste de gravidez. Uma amostra de urina será obtida para análise de urina para proteínas e sangue. Esta triagem não deve ocorrer mais de duas semanas antes do início do esquema de imunização.

Na semana 0, os pacientes serão imunizados com uma única injeção intramuscular de 1 ml de TroVax 10x. Esta dose será administrada sem IL-2. Então, a cada três a quatro semanas para quatro injeções, o TroVax será administrado pela manhã. Essas doses podem ser administradas em conjunto com IL-2. Imediatamente antes de cada injeção, será coletado sangue para teste imunológico (100 ml). Antes da injeção, também será coletado sangue para análise da patologia clínica (hemograma completo e química clínica). Uma amostra de urina será obtida para análise de urina para proteínas e sangue.

A IL-2 será administrada por via intravenosa (IV) na dose de 600.000 UI/kg a cada oito horas por até 15 injeções em cada ciclo. A primeira dose será administrada na tarde do mesmo dia da segunda injeção de TroVax. Esses ciclos de TroVax e IL-2 serão repetidos a cada 3-4 semanas, dependendo da tolerância do paciente e da resposta clínica. Os ciclos de IL-2 sempre começarão à tarde, após a administração de TroVax pela manhã. Se a IL-2 não for tolerada, ela pode ser suspensa, mas o tratamento com TroVax será continuado enquanto for bem tolerado. TroVax pode ser administrado por até três meses (i.e. injeção 5) para pacientes com doença progressiva, desde que nenhum outro tratamento anticancerígeno (ou seja, quimioterapia, interferon alfa ou radioterapia) é considerada indicada para eles.

As tomografias computadorizadas (abdome torácica, pelve) serão obtidas para reestadiar a doença nas semanas 9-10 e 15-16 (ou seja, após duas e quatro doses de IL-2 e/ou 3 e 5 doses de TroVax).

Uma amostra de sangue para teste imunológico (100 ml) será obtida três e oito semanas após a quinta injeção de TroVax (4 e 5 meses).

Após a tomografia computadorizada em 15-16 semanas, os pacientes serão acompanhados em intervalos de três meses, começando em seis meses. Os pacientes cuja doença está progredindo neste ponto não podem ser tratados posteriormente com TroVax, mas podem ser mantidos em estudo e observados em intervalos de três meses. Os pacientes cuja doença se estabilizou ou respondeu receberão mais três injeções de TroVax nos meses 6, 9 e 12. Os pacientes cuja doença progride ou que apresentam eventos adversos graves ou graves relacionados ao TroVax interromperão o tratamento com TroVax, mas poderão ser mantidos em estudo revisados ​​em intervalos de três meses. Se o paciente necessitar de tratamento adicional com agentes anticancerígenos estabelecidos, estes serão registrados no CRF.

Em cada visita, da semana 12 ao mês 12, independentemente do estado da doença, será obtido sangue (antes da injeção de TroVax, se indicado) para patologia clínica, triagem de hormônio hipofisário, autoanticorpos e testes imunológicos (100 ml). Uma amostra de urina será obtida para análise de urina para proteínas e sangue. A doença será reestadiada por meio de tomografias computadorizadas (tórax, abdome, pelve).

Quando TroVax está sendo administrado, os pacientes retornarão 3 semanas após cada injeção de TroVax para testes imunológicos (100 ml).

Após o mês 12, os pacientes retornarão em intervalos de três meses por mais 12 meses. A cada visita, a doença será reestadiada por meio de tomografias computadorizadas (tórax, abdome, pelve) de acordo com as diretrizes institucionais vigentes. Sangue (100 ml) será obtido para testes imunológicos, autoanticorpos e testes de função hipofisária. Uma amostra de urina será obtida para análise de urina para proteínas e sangue. Os pacientes que, ao final desse período, apresentarem doença estável ou respondendo podem ser acompanhados em intervalos de três meses até que ocorra a progressão da doença.