En studie av TroVax-vaccin givet i samband med IL-2 för behandling av njurcellscancer i steg IV

Mål

Primär

• Att bedöma säkerheten och tolerabiliteten av TroVax-injektioner när de ges som ett terapeutiskt vaccin till patienter med metastaserad njurcellscancer
• För att bedöma immunsvaret som induceras av behandling med TroVax

Sekundär

• För att bedöma effekten av behandling med TroVax på tumörsvarsfrekvens, tid till sjukdomsprogression och två års överlevnad.

Studiedesign Detta kommer att vara en öppen utvärdering av kombinationen av TroVax med IL-2. Dosregimen kommer att vara injektioner av TroVax som ges med tre veckovisa intervaller med början före behandling med IL-2 (en behandling) och sedan i kombination med IL-2 i upp till fyra behandlingar. Efter avslutad behandling med IL-2 kommer boosterinjektioner av TroVax att ges med tre månadsintervaller för ytterligare tre injektioner till patienter vars sjukdom svarar eller stabiliseras efter behandling med IL-2 och TroVax.

Den första dosen av TroVax kommer att ges ensam för att möjliggöra en första säkerhetsbedömning. Den andra dosen kommer att ges med standardinstitutionell regim av hög dos IL-2. IL-2 kommer att ges under 5 dagar i följd var tredje vecka under två eller flera (vanligtvis fyra) cykler förutsatt att patienterna svarar på behandlingen (dvs. tumörsvar eller stabilisering). Den första dosen av IL-2 kommer att ges med start samma dag som den andra TroVax-injektionen. Om patienten inte tolererar behandling med IL-2, kommer doseringen med TroVax att fortsätta på en treveckorscykel tills totalt 5 injektioner har getts (vecka 12). Efter detta kommer TroVax-boosters att ges var sjätte, nio och var 12:e månad förutsatt att sjukdomen förblir stabil eller svarar. Den totala behandlingsperioden kan pågå i upp till 12 månader med en ytterligare uppföljningsperiod på upp till 12 månader (total studieperiod 24 månader).

Alla patienter kommer att följas upp för att bedöma tolerabilitet, induktion av humoral och cellulär immunitet mot 5T4 cellyteantigen och immunsvar mot vektorn. Tumören kommer att återställas efter varannan behandlingscykel med IL-2 genom datortomografi, i enlighet med gällande institutionella och kliniska riktlinjer. När behandlingen med IL-2 har avbrutits, kommer boostning och återställning att ske var tredje månad under en total behandlingsperiod på upp till ett år. När denna behandling har upphört kommer patienterna att följas i ytterligare tolv månader, med datortomografi var tredje månad (standardvård). Om patienten i slutet av den perioden fortfarande har en stabil eller svarande sjukdom, kommer patienten att följas med tre månaders intervall tills sjukdomsprogression inträffar.

Om patientens sjukdom fortskrider i något skede eller om allvarliga eller allvarliga biverkningar relaterade till TroVax uppstår, kommer behandlingen med TroVax att upphöra men patienterna ska hållas i studien och följas tre månader tills de har varit i studien i 24 månader. Andra behandlingar för cancern kommer att registreras i CRF.

Totalt kommer 25 patienter att skrivas in.

Studiepopulation Inklusionskriterier

1. Metastaserande renal clear cell adenocarcinom, histologiskt bevisad genom biopsi av primärtumören och/eller en metastasering. Om ett nytt prov erhålls för diagnostiska ändamål, kan det frysas och färgas för 5T4. Föregående nefrektomi krävs inte.
2. Kräver behandling med IL-2 och kan tolerera ett högdosschema enligt institutionella standarder.
3. 18 år eller äldre.
4. Prestandastatus (ECOG) 0 eller 1.
5. Förväntad överlevnad längre än tre månader.
6. Ingen kliniskt aktiv autoimmun sjukdom.
7. Totalt antal vita blodkroppar ≥ 3 x 109/l.
8. Trombocytantal ≥ 90 000/mm3.
9. Serumkreatinin 1,6 mg/dl eller mindre.
10. Totalt bilirubin 1,6 mg/dl eller mindre.
11. Serum ASAT/ALT ≥ tre gånger den övre normalgränsen eller 5 gånger den övre normalgränsen om levermetastaser förekommer.
12. Kunna ge skriftligt informerat samtycke och följa protokollet.
13. Kvinnor måste antingen vara efter klimakteriet, göras kirurgiskt sterila eller utöva en pålitlig form av preventivmedel (hormonell, intrauterin enhet eller barriär). Män måste utöva en effektiv form av preventivmedel, såsom barriärskydd.
14. Normalt hjärtstresstest om patienterna är äldre än 50 år eller har symtom på hjärtsjukdom.
15. Normala lungfunktionstester om patienten är rökare eller är känd för att ha primär lungsjukdom.

Exklusions kriterier

1. Graviditet, amning eller avsaknad av effektiv preventivmedel hos fertila män och kvinnor i fertil ålder.
2. Interkurrenta allvarliga infektioner inom 28 dagar före inträde i prövningen.
3. Känd för att vara HIV-positiv eftersom HIV-infektion kan leda till allvarliga biverkningar med vaccination och/eller högdos IL-2.
4. Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer.
5. Cerebrala metastaser.
6. Historik med allergisk respons på tidigare vacciniavaccinationer.
7. Deltagande i någon annan klinisk prövning inom de föregående 30 dagarna.
8. Tidigare maligniteter under de senaste två åren förutom framgångsrikt behandlat skivepitelcancer i huden eller in situ carcinom i livmoderhalsen som behandlats med konbiopsi.
9. Tidigare anamnes på allvarlig psykiatrisk störning som kräver sjukhusvistelse eller någon pågående psykiatrisk störning som skulle hindra patientens förmåga att ge informerat samtycke eller att följa protokollet.
10. Kortikosteroider om de inte används som antiemetika.
11. Familjekontakt med aktivt eksem, exfoliativ hudsjukdom, graviditet eller annan orsak till immunförsämring.

Uttagskriterier

1. Bristande efterlevnad av protokollet.
2. Patientförfrågan.
3. Läkarens beslut.
4. Samtidig inblandning i en klinisk prövning av något annat läkemedel. Behandlingsplan och metoder Detta kommer att vara en öppen utvärdering av kombinationen av TroVax med IL-2. Dosregimen kommer att vara tre injektioner av TroVax som ges var tredje vecka. Det första vaccinet kommer att ges ensamt. Det andra och tredje vaccinet kommer att ges vid vecka 3 och 6 med IL-2 som börjar omedelbart efter vaccination. Om det inte finns några tecken på sjukdomsprogression vid datortomografi vecka 9 (bröst, buk, bäcken), kommer ytterligare två cykler med TroVax och IL-2 att ges vid vecka 9 och 12. Efter avslutad behandling med IL-2 kommer boosterinjektioner av TroVax att ges med tre månadsintervaller för ytterligare tre injektioner, förutsatt att patienterna har stabil eller reagerande sjukdom.

Patienter som uppfyller inträdeskriterierna kommer att uppmanas att delta i studien. Efter att ha gett fullt informerat samtycke kommer patienter att utsättas för en medicinsk historia och fysisk undersökning för att dokumentera allmän lämplighet att fortsätta med prövningen. Tidigare exponering för smittkoppsvaccin kommer att noteras. Diagnosen bör bekräftas histologiskt från patientens journaler. Om möjligt kommer ett behållet prov att erhållas för att färga för 5T4. Om ett nytt prov tas kan det kryokonserveras och även undersökas för 5T4. Då kommer metastaser att dokumenteras med hjälp av relevant datortomografi (bröst, buk, bäcken). En MR-undersökning av hjärnan kommer att göras. Ett hjärtstresstest och lungfunktionstester kommer att erhållas hos lämpliga patienter.

Blod kommer också att tas för hematologi och klinisk kemi, fullt blodantal med differentiellt antal vita blodkroppar och trombocyter, urea och elektrolyter, leverfunktionstester (total bilirubin, ASAT, ALT, GGT, alkaliskt fosfatas), serumproteiner, kalcium, fosfat, glukos och kreatinin), hypofyshormonscreening (ACTH, TSH, LH, FSH;), antinukleära och antiskelettmuskelantikroppar och immunologisk testning (antikroppar mot 5T4 och vektor, cellulära svar mot 5T4; 100 ml). Hos potentiellt fertila kvinnor kommer ett graviditetstest att erhållas. Ett urinprov kommer att tas för urinanalys för protein och blod. Denna skärm bör inte ske mer än två veckor innan immuniseringsschemat börjar.

Vid vecka 0 kommer patienterna att immuniseras med en enda intramuskulär injektion av 1 ml TroVax 10x. Denna dos kommer att ges utan IL-2. Sedan, var tredje till fjärde vecka för fyra injektioner, kommer TroVax att ges på morgonen. Dessa doser kan ges tillsammans med IL-2. Omedelbart före varje injektion tas blod för immunologisk testning (100 ml). Före injektionen kommer även blod att tas för klinisk patologi (full blodstatus och klinisk kemi). Ett urinprov kommer att tas för urinanalys för protein och blod.

IL-2 kommer att ges intravenöst (IV) i en dos på 600 000 IE/kg var åttonde timme i upp till 15 injektioner i varje cykel. Den första dosen ges på eftermiddagen samma dag som den andra TroVax-injektionen. Dessa cykler av TroVax och IL-2 kommer att upprepas var 3-4:e vecka beroende på patienttolerans och kliniskt svar. Cykler av IL-2 kommer alltid att börja på eftermiddagen efter att TroVax har getts på morgonen. Om IL-2 inte tolereras kan det avbrytas men behandlingen med TroVax kommer att fortsätta så länge den tolereras väl. TroVax kan ges i upp till tre månader (dvs. injektion 5) till patienter med progressiv sjukdom så länge som ingen annan anticancerbehandling (dvs. kemoterapi, interferon alfa eller strålbehandling) anses indicerat för dem.

CT-skanningar (bröstbuk, bäcken) kommer att erhållas för att återställa sjukdomen vid veckorna 9-10 och 15-16 (dvs efter två och fyra doser av IL-2 och/eller 3 och 5 doser av TroVax).

Ett blodprov för immunologisk testning (100 ml) kommer att tas tre och åtta veckor efter den femte TroVax-injektionen (4 och 5 månader).

Efter CT-skanningen vid 15-16 veckor kommer patienter att följas med tre månaders intervall, med början efter sex månader. Patienter vars sjukdom fortskrider vid denna tidpunkt kanske inte kommer att behandlas ytterligare med TroVax utan kan fortsätta att studeras och observeras med tre månaders intervall. Patienter vars sjukdom har stabiliserats eller svarat kommer att erbjudas ytterligare tre injektioner av TroVax vid månaderna 6, 9 och 12. Patienter vars sjukdom fortskrider eller som upplever allvarliga eller allvarliga biverkningar relaterade till TroVax kommer att avbryta behandlingen med TroVax men kan fortsätta att studeras och granskas med tre månaders intervall. Om patienten behöver ytterligare behandling med etablerade anticancermedel kommer dessa att registreras i CRF.

Vid varje besök, från vecka 12 till månad 12, oavsett sjukdomsstatus, kommer blod att tas (före injektionen av TroVax, om indicerat) för klinisk patologi, hypofyshormonscreening, autoantikroppar och immunologisk testning (100 ml). Ett urinprov kommer att tas för urinanalys för protein och blod. Sjukdomen kommer att återställas med hjälp av datortomografi (bröstbuk, bäcken).

När TroVax administreras kommer patienterna tillbaka 3 veckor efter varje TroVax-injektion för immunologisk testning (100 ml).

Efter månad 12 kommer patienterna tillbaka med tre månaders intervall i ytterligare 12 månader. Vid varje besök kommer sjukdomen att återställas med hjälp av datortomografi (bröstbuk, bäcken) i enlighet med gällande institutionella riktlinjer. Blod (100 ml) kommer att erhållas för immunologiska tester, autoantikroppar och hypofysfunktionstester. Ett urinprov kommer att tas för urinanalys för protein och blod. Patienter som i slutet av denna period har en stabil eller svarande sjukdom kan följas med tre månaders intervall tills sjukdomsprogression inträffar.